【正文】 微電極陣列是視覺假體的核心部件，關(guān)系到與視神經(jīng)接口的可靠性和有效性。運(yùn)用腦光學(xué)成像和神經(jīng)電生理技術(shù)，通過在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確定電刺激位點(diǎn)及參數(shù)與皮層誘發(fā)響應(yīng)之間的視野拓?fù)渫渡潢P(guān)系，研究圖像編碼理論，有效地將圖像信息轉(zhuǎn)化為視覺通路中的接口信息。 4) 基于視覺注意機(jī)制 的人工視覺最小信息需求研究 針對(duì)豐富的視覺信息與有限的刺激電極數(shù)量之間的矛盾，運(yùn)用心理物理學(xué)方法研究基于視覺 選擇性注意 機(jī)制的信息處理與編碼理論，建立適合視覺假體的視覺選擇性注意機(jī)制模型，確定相關(guān)參數(shù)，構(gòu)建盲人日常生活中常見物體的特征信息庫，完成日常生活中最基本行為所需要的最小視覺信息及相應(yīng)的最為合理的圖像處理編碼策略。 3) 大腦對(duì)視覺假體電刺激的適應(yīng)及可塑性機(jī)制研究 電刺激視神經(jīng)所誘發(fā)的光幻視有別于正常視覺狀態(tài)下的視覺感知，大腦對(duì)這種非生理性的電信號(hào)需要長時(shí)間的適應(yīng)與學(xué)習(xí)。 主要研究內(nèi)容 本研究基于前一個(gè) “973”項(xiàng)目的研究成果，進(jìn)一步凝練、聚焦關(guān)鍵科學(xué)問 題及技術(shù)難點(diǎn)，主要研究內(nèi)容如下： 1) 視神經(jīng) 損傷 的 修復(fù) 與保護(hù)機(jī)制研究 通過現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)、神經(jīng)電生理技術(shù)、組織化學(xué)與免疫組化方法、光學(xué)顯微鏡與電子鏡顯微鏡技術(shù)及視覺行為學(xué)檢測(cè)方法，研究視神經(jīng)損傷的病理及修復(fù)機(jī)制，探討納米材料、 神經(jīng)營養(yǎng)因子 、新型 Nogo 受體抑制劑及抗炎因子等對(duì)視神經(jīng)損傷的修復(fù)與保護(hù)機(jī)制，防治視神經(jīng)及節(jié)細(xì)胞的損傷，為視神經(jīng)假體的成功應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。其次，探索視覺假體手術(shù)植入的最佳路徑與方法，也是盡可能降低手術(shù)引起的損傷、確保視覺假體能夠長期穩(wěn)定工作所必須解決的醫(yī)學(xué)問題。 3) 視覺功能修復(fù)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制及關(guān)鍵醫(yī)學(xué)問題 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生物活性是人工視覺信息能夠傳遞到視覺皮層引 起視覺感知的前提。為此本項(xiàng)目將基于視覺注意機(jī)制，研究人工視覺的最小信息需求問題，并根據(jù)視神經(jīng)刺激與視野拓?fù)渫渡潢P(guān)系 研究 視覺信息的編碼理論，從而利用有限的微電極數(shù)量實(shí)現(xiàn)高效的功能性人工視覺。 2) 視覺假體的信息獲取、傳輸及編碼的理論和方法 盲人的視覺功能修復(fù)依 賴于可靠的植入式視覺假體。 一、研究內(nèi)容 本項(xiàng)目圍繞視覺功能修復(fù)這一重大需求，采用多學(xué)科交叉、綜合的研究方法，擬解決以下三個(gè)方面的關(guān)鍵科學(xué)問題： 1) 視覺功能 修復(fù) 的神經(jīng) 信息學(xué)機(jī)理 視覺功能 修復(fù) 的基本思路是將外界視覺信息轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)，通過微電極陣列在視覺通路中施加電刺激，再經(jīng)過大腦視覺中樞的處理加工實(shí)現(xiàn)人工視覺。 建立視覺假體的人眼植入方法與評(píng)估手段，實(shí)現(xiàn)臨床患眼視覺假體植入與評(píng)估；確立不同刺激參數(shù)與患眼電反應(yīng)間的關(guān)系，對(duì)視皮層功能進(jìn)行分析；明確組織相容性、手術(shù)可行性及長效評(píng)估。 確定最終受試者 35 名，詳細(xì)記錄病史病程、身體狀況、眼部檢查情況以及患者的認(rèn)知程度。 設(shè)計(jì)制作具有高生物相容性、工作穩(wěn)定性超過一年 的可植入神經(jīng)假體；將神經(jīng)假體的測(cè)試流程標(biāo)準(zhǔn)化，建成可植入神經(jīng)假體的設(shè)計(jì)和檢測(cè)平臺(tái)，制定神經(jīng)假體相關(guān)設(shè)計(jì)和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 建立優(yōu)化的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖像編碼策略；實(shí)現(xiàn)算法到 DSP 的移植，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的處理假體圖像。研究視覺假體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與封裝技術(shù)，設(shè)計(jì)各單元在人工眼球內(nèi)的最佳布局結(jié)構(gòu)，完成安裝固定結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，開發(fā)外層封裝材料，最終制作出外形輪廓、尺寸符合國家或國際標(biāo)準(zhǔn)、佩戴舒適、美觀的視覺假體人工眼球 . 系統(tǒng)地研究材料表面特性、力學(xué)特性和熱學(xué)特性對(duì)微加工成型和焊接封裝工藝的影響以及各種工藝缺陷的形成與控制，揭示其內(nèi)在規(guī)律，并用于神經(jīng)微電極陣列的設(shè)計(jì)、加工及制備，獲得具有高可靠性和質(zhì)量一致性的神經(jīng)微電極；系統(tǒng)總結(jié)植入式刺激器的設(shè)計(jì)和封裝技術(shù)，并對(duì)刺激器樣品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試；借鑒國外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，研究如何構(gòu)建我國可植入神經(jīng)假體的設(shè)計(jì)和獲取猴子視覺假體模型復(fù)明的實(shí)驗(yàn)資料，同時(shí)在此模型上獲取對(duì)視神經(jīng)和節(jié)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)治療的 實(shí)驗(yàn)資料，為臨床用視覺假體治療病人提供依據(jù)。 綜合前 4 年研究成果，研究人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的圖像編碼策略；基于DSP 構(gòu)建高集成度、外置視覺信息編碼器。 年度 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 五 年 嘗試用高級(jí)動(dòng)物如猴子制作 RP動(dòng) 物視覺假體模型，并采取在 gerbil相同的模型上所取得的最佳神經(jīng)保護(hù)方案進(jìn)行相同的研究；根據(jù)在猴子與 gerbil 研究的差異，調(diào)整神經(jīng)保護(hù)方案，尋找最佳且最接近臨床的保護(hù)方案。篩選患者，正確評(píng)估視覺假體的植入可操作性及有效性。 實(shí)現(xiàn)良好選擇性刺激的三維神經(jīng)微電極芯片；完善 植入式神經(jīng)刺激器設(shè)計(jì)，提高假體植入的可靠性 。 臨床低視力與盲患者的進(jìn)一步篩選與視功能檢測(cè)。結(jié)合課題二、六的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的需求，進(jìn)一步優(yōu)化植入式神經(jīng)刺激器設(shè)計(jì)，完善軟件控制系統(tǒng)。 解決視覺假體微光 機(jī)電系統(tǒng)供能的問題；視覺假體的仿生功能及優(yōu)化；完成視覺假體安全性分析與測(cè)試。 研究對(duì)不同類型視神經(jīng)纖維電刺激誘發(fā)皮層響應(yīng)的規(guī)律；了解視神經(jīng)電刺激對(duì)視覺信息傳遞規(guī)律的作用機(jī)制，以及大腦皮層對(duì)外源電刺激的處理加工機(jī)制；初步確定可長期植入視覺假體的刺激微電極陣列及刺激器模式的設(shè)計(jì)方案；通過光成像技術(shù)確定猴子視神經(jīng)植入電極的視野拓?fù)湮恢谩? 解決視 覺假體微光機(jī)電系統(tǒng)供能的關(guān)鍵技術(shù)；實(shí)現(xiàn)對(duì)不同距離場(chǎng)景成像、光強(qiáng)變化的自動(dòng)調(diào)整，提高成像系統(tǒng)對(duì)外界環(huán)境的自適應(yīng)水平；研究系統(tǒng)像差平衡與補(bǔ)償方法，探索實(shí)現(xiàn)閉環(huán)自適應(yīng)屈光成像系統(tǒng)的有效途徑；研究可植入人工視覺假體的成像微光機(jī)電系統(tǒng)在長期運(yùn)行條件下對(duì)眼球組織所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)與安全性研究。 改變電刺激參 數(shù)，觀察不同的視神經(jīng)纖維施加電刺激后誘發(fā)的視皮層活動(dòng)的差異；對(duì)比視覺刺激和電刺激在視皮層引起的單神經(jīng)元或神經(jīng)集群活動(dòng)的差異；與課題五共同研制適于長期植入視神經(jīng)的微電極陣列，進(jìn)一步提高微電極質(zhì)量和數(shù)量；研究內(nèi)源性光成像的圖像處理方法與策略，提高圖像的信噪比和對(duì)比度，從而檢測(cè)細(xì)微的信號(hào)差異；在清醒猴視皮層實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性光信號(hào)的功能成像。 在本期研究中，將發(fā)表論文 40 篇， 發(fā)明專利申請(qǐng) 7 項(xiàng)。 為其它子課題提供進(jìn)一步的客觀依據(jù)和優(yōu)化方案。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)視覺假體的有效性。研究和探索低表面能基底材料表面實(shí)現(xiàn)金屬圖形化和高機(jī)械強(qiáng)度粘附的新型微加工工藝和方法，制備具有優(yōu)異力學(xué)特性和可靠強(qiáng)度的基于PDMS 材料的高密度神經(jīng)微電極陣列；設(shè)計(jì)和加工光可控微電極陣列，進(jìn)行光電 特性、生物兼容性測(cè)試；研究人工視覺假體的封裝和檢測(cè)技術(shù)，探索體內(nèi)電子電路的鈦合金封裝、傳輸線圈的硅膠封裝工藝，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)電子電路與視覺假體微電極之間的穿通密封技術(shù)， 提交醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行測(cè)試 。同時(shí)探索采用高效光電換能器件，利用太陽能實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)供能的可行性，以解決視覺假體長期供能的問題。同時(shí)開展其他方 式的微透鏡研究，探索新的途徑。 解決光電轉(zhuǎn)換器件與視覺信號(hào)處理單元之間高效的射頻傳輸方法；高效光電換能器件用于假體供電方案。 獲取視神經(jīng)電刺激誘發(fā)皮層響應(yīng)的光學(xué)成像結(jié)果，并與電生理記錄結(jié)果進(jìn)行比較；視神經(jīng)記錄不同種類神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的響應(yīng)規(guī)律，確定視神經(jīng)電極周圍的神經(jīng)纖維類型；根據(jù)模型仿真計(jì)算結(jié)果，提出適合進(jìn)行視神經(jīng)電刺激的電極陣列結(jié)構(gòu)及刺激模式，為視覺假體中刺激微電極陣列及刺激器模式的設(shè)計(jì)（課題五）提供依據(jù)；通過猴子的行為學(xué)和電生理記錄手段驗(yàn)證視神經(jīng)刺激電極的有效性與功能性，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上確定視覺假體的安全手術(shù)植入方法和術(shù)后康復(fù)方案（課題六）。 基于視覺選擇性注意機(jī)制的假體圖像處理算法的研究；開展基于自下而上視知覺過程的像素化物體識(shí)別；開展基于視覺選擇性注意機(jī)制的任務(wù)執(zhí)行；初步探討自上而下的視知覺過程的影響。 年度 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 三 年 在 RP 動(dòng)物視覺假體插入模型中采用不同電流刺激強(qiáng)度和時(shí)程并對(duì)視神經(jīng)形態(tài)、視覺生理及行為進(jìn)行比較分析，與其他課題組溝通，完 善視覺假體的設(shè)計(jì)；分別在正常和 RP 動(dòng)物視神經(jīng)損傷模型上對(duì)視神經(jīng)和節(jié)細(xì)胞進(jìn)行如下的保護(hù)治療。 應(yīng)用相關(guān)技術(shù)對(duì)視網(wǎng)膜視神經(jīng)進(jìn)行，客觀評(píng)估視覺功能；建立相關(guān)備選患者病案，隨訪記錄視功能變化；動(dòng)物模型植入視覺假體的手術(shù)路徑與方法及相容性研究，對(duì)手術(shù)植入方法的評(píng)測(cè)與確立。 通過視力、視覺電生理、對(duì)比敏感度、微視野等檢測(cè)手段，了解視網(wǎng)膜視神經(jīng)退變等眼底疾病視功能的變化；篩選視網(wǎng)膜色素變性、黃斑變性、 視神經(jīng)病變 患者，建立對(duì)應(yīng)追蹤病案 ； 通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尋找易操作、創(chuàng)傷小、可重復(fù)性強(qiáng)的植入路徑進(jìn)而探索視覺假體植入的手術(shù)方案，并進(jìn)行視覺假體的植入后進(jìn)行生物相容性研究。 設(shè)計(jì)制作具有藥物緩釋功能的神經(jīng)微電極芯片，改善神經(jīng)微電極刺激年度 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 神經(jīng)微電極芯片中，設(shè)計(jì)和制作可緩釋神經(jīng)營養(yǎng)因子或抗炎 癥藥物的神經(jīng)微電極芯片，防止微電極表面疤痕組織的形成，以及神經(jīng)細(xì)胞在微電極表面的生長，改進(jìn)神經(jīng)微電極刺激效果；基于確定的無線傳輸電路模塊和數(shù)據(jù)傳輸要求，對(duì)多通道植入刺激器芯片進(jìn)行整體的數(shù)?；旌显O(shè)計(jì)，著重研究芯片的低功耗設(shè)計(jì)技術(shù)；開發(fā)結(jié)合刺激芯片、能量傳輸?shù)耐獠靠刂葡到y(tǒng)。 確定不規(guī)則光幻視組合的最佳組合算法；通過對(duì)不規(guī)則光幻視陣列的有效組合，建立光幻視組合圖像信息庫。 探索微流控結(jié)構(gòu)與神經(jīng)微電極集成工藝，將藥物緩釋微結(jié)構(gòu)集成至建立并穩(wěn)定 RP 動(dòng)物模型及 RP 視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型； 建立這些動(dòng)物模型中視覺系統(tǒng)的形態(tài)、生理及視覺功能等各個(gè)參數(shù)改變的數(shù)據(jù)庫，為后期的藥物保護(hù)提供依據(jù)。 基于已報(bào)道的視覺假體被試者感知的電刺 激光幻視模式，研究不規(guī)則仿真光幻視陣列模型；研究圖像信息有效感知的光幻視組合策略；針對(duì)相應(yīng)的組合策略開展視覺認(rèn)知實(shí)驗(yàn)評(píng)估圖像識(shí)別效果。 年度 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 二 年 藥物注射誘導(dǎo)感光細(xì)胞死亡，建立與臨床失明相似的 RP 動(dòng)物模型，觀察和分析與正常動(dòng)物對(duì)應(yīng)的所有參數(shù)； 在 RP 動(dòng)物模型基礎(chǔ)上通過手術(shù)或插入微電極陣列 損傷視神經(jīng)，建立 RP 動(dòng)物視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型，觀察和分析與正常動(dòng)物及正常視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型的對(duì)應(yīng)參數(shù)。 掌握相關(guān)動(dòng)物模型病變特點(diǎn)及視功能對(duì)應(yīng)關(guān)系，視網(wǎng)膜視神經(jīng)損傷修復(fù)機(jī)制；進(jìn)行可植入視覺假體 手術(shù) 操作； 建立視網(wǎng)膜不同層次損傷的動(dòng)物模型，通過對(duì)動(dòng)物模型的視覺電生理學(xué)和動(dòng)物視覺行為學(xué)的測(cè)試，確定視神經(jīng)不同部位電誘發(fā)閾值及動(dòng)態(tài)范圍。 建立視網(wǎng)膜退變、新生血管性疾病及視神經(jīng)病變的有效穩(wěn)定動(dòng) 物模型，觀察行為學(xué)、視功能以及視網(wǎng)膜視神經(jīng)病變特點(diǎn)，發(fā)展終末期視功能特點(diǎn)；在病變不同時(shí)期探索干預(yù)藥物與方法；視覺假體初步在動(dòng)物眼的植入。 年度 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 界環(huán)境的自適應(yīng)水平。 通過光幻視特性的評(píng)估，獲得光幻視的各項(xiàng)特性，從而建立優(yōu)化的光幻視模型；確定識(shí)別像素化圖像的最小需求和最優(yōu)圖像處理策略。 針對(duì)視覺功能修復(fù)的要求，設(shè)計(jì)應(yīng)用微型可調(diào)焦光學(xué)成像系統(tǒng)和微小尺寸的高速 CMOS 成像器件的植入式視覺假體仿生人眼總體方案，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同距離場(chǎng)景成像、光強(qiáng)變化的自動(dòng)調(diào)整，提高成像系統(tǒng)對(duì)外1. 積累正常動(dòng)物視覺系統(tǒng)在形態(tài)、生理、視覺功能、血流、 Nogo 受體及炎癥因子表達(dá)等方面的基本參數(shù)；建立和穩(wěn)定視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型，獲取損傷后與正常動(dòng)物的對(duì)應(yīng)參數(shù)。 探索貓和猴頭標(biāo)本的視神經(jīng)暴露方案，實(shí)現(xiàn)貓?jiān)隗w視神經(jīng)電生理記錄；在體記錄視神經(jīng)植入電極周圍神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的感受野；建立并完善麻醉貓的內(nèi)源性光學(xué)成像實(shí)驗(yàn)平臺(tái)；建立清醒猴行為學(xué)訓(xùn)練平臺(tái)和電生理、光成像實(shí)驗(yàn)平臺(tái)；基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)前期初步建立的視神經(jīng)纖維模型的生理學(xué)及電學(xué)參數(shù)進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，完善視神經(jīng)纖維模型；基于有限元電磁場(chǎng)仿真軟件進(jìn)行不同刺激電極結(jié)構(gòu)的建模以外部電場(chǎng)的仿真。基于上述分析，我們認(rèn)為項(xiàng)目具有低風(fēng)險(xiǎn)和取得重大突破的可行性。 基于項(xiàng)目組成員在相關(guān)前沿領(lǐng)域的創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)和已有的科研成果，本項(xiàng)目目標(biāo)明確、技術(shù)途徑新穎并切實(shí)可行。學(xué)術(shù)隊(duì)伍中有院士 2 名、長江學(xué)者 1 名、國家杰出青年基金獲得者 1 名、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才 2 名、上海市 “浦江計(jì)劃 ”人才 2 名，具有扎實(shí)的工作基礎(chǔ)和雄厚的研究實(shí)力。 參與本項(xiàng)目的研究單位和學(xué)術(shù)隊(duì)伍具有非常好的前期研究工作積累，并根據(jù)研究目標(biāo)需要，調(diào)整補(bǔ)充了神經(jīng)生物學(xué)、信息科學(xué)、心理物理學(xué)