【正文】 七頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。y242。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百二十六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。)患者還伴有黑色棘皮及多毛癥．匝容丑陋。,（一）胰島素抵抗性糖尿病,遺傳性胰島素受體異常，包括 受體合成減少 受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸 受體TPK活性降低，如甘氨酸1008 突變?yōu)槔i氨酸，胞內(nèi)區(qū) TPK結(jié)構(gòu)異常 糖尿病2型主要表現(xiàn)為靶細(xì)胞對(duì)胰島素的不敏感或者抵抗．故又稱(chēng)為胰島素抵抗性糖尿病。i)出現(xiàn)效應(yīng)出現(xiàn)障礙時(shí)，都會(huì)影響最終的效應(yīng)。,二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生(fāshēng)環(huán)節(jié),在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中任何一個(gè)環(huán)節(jié)從無(wú)論是在信號(hào)的發(fā)放、接收、還是信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的傳遞直至作用靶蛋白(d224。)的過(guò)度激活和某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。n)型TSHR抗體,橋本病,(),甲狀腺細(xì)胞膜,橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),www.themegallery.com,Company Logo,第一百二十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,TSHR,甲狀腺素分泌(fēnm236。 如橋本病、重癥肌無(wú)力。,阻斷型抗體(k224。 刺激性抗體模擬TSH 的作用 促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng) 女性男性 甲亢、甲狀腺?gòu)浡阅[大、突眼,www.themegallery.com,Company Logo,第一百二十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。y242。),由于患者體內(nèi)產(chǎn)生了抗某種自身抗體而導(dǎo)致的疾病被稱(chēng)為自身免疫性受體病，屬自身免疫性疾病。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。突變可發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因也可發(fā)生在基因的調(diào)節(jié)序列. 某些(mǒu xiē)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活，又稱(chēng)為組成型激活突變（constitutively activated mutation）。chu225。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。但刺激強(qiáng)度過(guò)大或作用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可對(duì)細(xì)胞造成損傷。d224。,物理性因素 機(jī)械刺激、電離輻射也可激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ng)增殖。)通路 →細(xì)胞異常(y236。n) (Cholera)機(jī)制,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。) 脫水休克,Gs 201Arg核糖化,霍亂(hu242。,劇烈腹瀉(f249。（因身體喪失水，鈉和氯化物而脫水），重者發(fā)生循環(huán)衰竭。du224。ch225。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十四頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與疾病關(guān)系的研究不僅有助于闡明(chǎnm237。受體和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常既可以作為疾病的直接原因．引起特定疾病的發(fā)生；亦可在疾病的過(guò)程中發(fā)揮作用．促進(jìn)疾病的發(fā)展。ng)與疾病,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,第六節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常(y236。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百一十一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。ngt243。tǒng)具有一定的通用性； ④ 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在廣泛的信息交流”（crossing talking）。,五、細(xì)胞(x236。)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制,www.themegallery.com,Company Logo,第一百零八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,干擾素誘導(dǎo)調(diào)節(jié)(ti225。,白介素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(tōngl249。i)，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的白細(xì)胞介素的信號(hào)。 細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在(c)酶偶聯(lián)受體。n),www.themegallery.com,Company Logo,第一百零五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子 + R →受體二聚化→JAK → STAT→ 基因轉(zhuǎn)錄活性改變(gǎibi224。nɡ)成功4種JAK(JAK1~3和Tyk2)與6種STAT(Stat1~6)?，F(xiàn)在已克隆(k232。,STAT即Signal transducers and activators of transcription(信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子),含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域,可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結(jié)合。該族成員有7個(gè)同源區(qū)(JH1~7),其中JH1區(qū)為激酶區(qū),JH2區(qū)為偽激酶區(qū)。ng)基本要素,www.themegallery.com,Company Logo,第一百零二頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。nxī)分子 生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子 非催化性受體 JAKs (janus kinases) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子(signal transductors and activators of transcription STAT),一、JAKSTAT途徑(t,www.themegallery.com,Company Logo,第一百零一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。i)JAKSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。,JAKs再通過(guò)激活STAT而最終影響到基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。,部分生長(zhǎng)因子、大部分細(xì)胞因子，如干擾素、紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞集落刺激因子和一些白細(xì)胞介素等，其受體分子(fēnzǐ)缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但有兩個(gè)重要的功能區(qū)，其近端有能與非受體型酪氨酸激酶JAKs相互作用的區(qū)域、遠(yuǎn)端則有多個(gè)酪氨酸殘基、能被活化的JAK磷酸化。,第五節(jié) JAKsSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(tōngl249。)的調(diào)節(jié),www.themegallery.com,Company Logo,第九十七頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 PKC對(duì)通路的激活調(diào)節(jié)作用 活化的PKC增加Ras與ATP的親和力、再激活Raf。,PKA對(duì)通路的負(fù)調(diào)節(jié)作用 提高細(xì)胞(x236。,www.themegallery.com,Company Logo,第九十五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。ch233。,www.themegallery.com,Company Logo,第九十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。,MAPK作用機(jī)制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。,磷酸化激酶是通過(guò)(tōnggu242。,MAPKKK,MAPKK,MAPK,www.themegallery.com,Company Logo,第九十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。)包括ERKERK2和ERK3等。,www.themegallery.com,Company Logo,第八十八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 MAP激酶激酶(MAPKK)，如MEK1/2。,Raf蛋白 具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性.又稱(chēng)MAPKKK.激活有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK)系統(tǒng)。,www.themegallery.com,Company Logo,第八十六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。)蛋白，有GTPase的活性，結(jié)合GTP時(shí)為活化狀態(tài)，結(jié)合GDP時(shí)為失活狀態(tài)， Ras的GTP酶活性不強(qiáng)，需要GAP的參與。是小的GTP結(jié)合(ji233。,www.themegallery.com,Company Logo,第八十四頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。)GTP或GDP直接有關(guān)，Ras與GDP結(jié)合時(shí)無(wú)活性，但磷酸化的SOS可促進(jìn)GDP由Ras脫落，使Ras轉(zhuǎn)變成GTP結(jié)合狀態(tài)而活化,www.themegallery.com,Company Logo,第八十二頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。它的活性與其結(jié)合(ji233。,Ras蛋白 Ras蛋白為多種生長(zhǎng)因子信息傳遞過(guò)程所共有，因此又稱(chēng)為Ras通路 。,Sos和接頭(jiē t243。結(jié)構(gòu)域SH3結(jié)合，促使Ras的GDP交換成GTP。 Sos有SH3結(jié)構(gòu)域，但沒(méi)有SH2結(jié)構(gòu)域，不能直接和受體結(jié)合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連接。,www.themegallery.com,Company Logo,第七十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。)。 GRB2 細(xì)胞內(nèi)存在一種銜接蛋白 Grb2(growth factor receptor bound protein 2) 具有SH2結(jié)構(gòu)域，SH2結(jié)構(gòu)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合(ji233。,www.themegallery.com,Company Logo,第七十八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,二、RasRafMAPK通路(tōngl249。ng) TPK，如胰島素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體及某些原癌基因（erb—B、kit、fmS等）編碼的受體。,www.themegallery.com,Company Logo,第七十六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,RTKRas protein signal pathway,◆ pathway : 信號(hào)(配體)→受體(RTK)→受體二聚化(Dimer)→受體的自磷酸化→活化的RTK→ 接頭(jiē t243。i)系統(tǒng)。,一、RasRafMAPK通路(tōngl249。,www.themegallery.com,Company Logo,第七十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 RPTK結(jié)合信號(hào)分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化，活化的RPTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）活化的MAPK進(jìn)入細(xì)胞核，可使許多底物(dǐ w249。,受體酪氨酸激酶，簡(jiǎn)稱(chēng)RTKs(receptor tyrosine kinase)是最大的一類(lèi)酶聯(lián)受體。,第四節(jié) RasRafMAPK通路(tōngl249。凡能作用于腺苷酸環(huán)化酶的配體，如心鈉素、鳥(niǎo)苷素、內(nèi)毒素、NO及產(chǎn)生NO的物質(zhì)都能升高cGMP的濃度，因此都有一定的降壓作用。硝酸甘油等藥物在臨床上作為血管擴(kuò)張劑（降壓作用）使用是因?yàn)樗鼈兡茏园l(fā)地產(chǎn)生NO，升高(shēnɡ ɡāo)cGMP，實(shí)現(xiàn)松弛血管平滑肌，降低血壓的作用。ng),www.themegallery.com,Company Logo,第七十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,三、cGMP的蛋白激酶,www.themegallery.com,Company Logo,第六十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。它能催化靶蛋白的絲氨酸／蘇氨酸殘基磷酸化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。,蛋白激酶G是激酶(jīm233。o)作用有關(guān)。,別構(gòu)效應(yīng)調(diào)節(jié)離子通道 在視覺(jué)和嗅覺(jué)系統(tǒng)有cGMP控制地的陽(yáng)離子通道、近期發(fā)現(xiàn)、心臟和腎臟有一種cGMP門(mén)通道、可能與cGMP介導(dǎo)的利尿(l236。,cGMP的功能為： 激活cGMP依賴(lài)性蛋白激酶G(PKG)； 激活PKA cGMP濃度增高時(shí)、交叉(jiāochā)激活PKA； 結(jié)合特異的磷酸二酯酶家族 cGMP激活或抑制PDE活性、引起PKA活性的改變，,二、cGMP的功能(gōngn233。ch233。,www.themegallery.com,Company Logo,第六十五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。ch233。 NO在平滑肌細(xì)胞中可激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使cGMP生成增加，激活蛋白激酶G，導(dǎo)致血管平滑肌松弛。)結(jié)構(gòu)域二聚化、激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）、催化 GTP 生成cGMP、 cGMP由磷酸二酯酶催化而降解。,www.themegallery.com,Company Logo,第六十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。ng)與cAMP蛋白激酶A途徑類(lèi)似，即通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC），催化生成第二信使cGMP，再通過(guò)激活蛋白激酶G（PKG）而傳遞信息。,此信號(hào)傳遞途徑(t,第三節(jié) cGMP蛋白激酶系統(tǒng)(x236。n)四磷酸肌醇、后者抑制作用。nxī)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,www.themegallery.com,Company Logo,第六十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,www.themegallery.com,Company Logo,第五十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,www.themegallery.com,Company Logo,第五十七頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,2.激活依賴(lài)CaM的蛋白激酶（CaMPK） CaMPK 是一種作用底物非常廣泛的蛋白激酶，通過(guò)對(duì)這些酶或蛋白質(zhì)的磷酸化修飾，產(chǎn)生相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用； CaM激活靶酶的機(jī)制(jīzh236。o)開(kāi)放,鈣庫(kù)Ca2＋通道(tōngd224。,1.Ca2+內(nèi)流 開(kāi)放(kāif224。nb225。當(dāng)胞漿Ca2+的濃度高到109mol/L時(shí)、Ca2+結(jié)合后，可發(fā)生變構(gòu)， Ca2+－CaM復(fù)合物的功能主要有以下方面。)蛋白質(zhì)，由148個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。,鈣調(diào)蛋白（calmodulin , CaM）是一種分子量為17kD，耐熱、耐酸的鈣結(jié)合(ji233。d236。,www.themegallery.com,Company Logo,第五十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 促癌劑－佛波酯（phorbol ester）作為PKC的強(qiáng)激活劑而引起細(xì)胞持續(xù)增生，誘導(dǎo)癌變,對(duì)基因(jīyīn)表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,www.themegallery.com,Company Logo,第五十一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。立早基因多數(shù)為細(xì)胞原癌基因（如 c—fos、AP 1/jun），它們表達(dá)的蛋白質(zhì)具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱(chēng)為第三信使。PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表達(dá)(biǎod225。)的調(diào)節(jié)作用,www.themegallery.com,Company Logo,第五十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,對(duì)代謝(d224。 PKC能催化質(zhì)膜的Ca2+通道磷酸化，促進(jìn)Ca2+ 流入胞內(nèi)，提高胞漿Ca2+濃度；PKC也能催化肌漿網(wǎng)的Ca2+ ATP酶磷酸化，使鈣進(jìn)入肌漿網(wǎng)，降低胞漿的Ca2+濃度。,PKC被激活(jī hu243。o)途徑,www.themegallery.com,Company Logo,第四十八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,DAG激活PKC信號(hào)(x236。j236。)結(jié)構(gòu)域、兩者活性中心部分貼近或嵌和、 PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域與DAG結(jié)合、其構(gòu)象改變、暴露活性中心而被激活。 PKC由一條多肽鏈組成、含一個(gè)催化結(jié)構(gòu)域和一個(gè)調(diào)節(jié)(ti225。,www.themegallery.com,Company Logo,第四十六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。 DG通過(guò)兩種途徑終止其信使作用： 一是被DG激酶(jīm233。,IP3信號(hào)的終止是通過(guò)去磷酸化形成IP或磷酸化為IP4 。,細(xì)胞(x236。j236。)域,調(diào)節(jié)/轉(zhuǎn)導(dǎo)域,通道域,N,C,www.themegallery.com,Company Logo,第四十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。ng),配體結(jié)合(ji233。每個(gè)亞基含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域,（二） IP3