【正文】 常范圍內(nèi)實(shí)驗(yàn)室正常范圍？ 犬：給藥部位、濃度、速度？ 局部組織學(xué)？病理報(bào)告(b224。sh236。n)指標(biāo)〔骨髓〕未觀察 白細(xì)胞、血小板減少 中途動(dòng)物死亡 降低高劑量 對(duì)照組 未設(shè)溶媒對(duì)照 二甲基亞砜,第六十一頁(yè)，共一百零四頁(yè)。n)針對(duì)性 兒童用藥:關(guān)注試驗(yàn)動(dòng)物的選擇 成年動(dòng)物試驗(yàn)的替代？ 可能要求： 重新補(bǔ)充幼年動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn),第六十頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,XXX 理解臨床用藥人群，確認(rèn)試驗(yàn)(sh236。,問 題 僅設(shè)2個(gè)劑量組 如低劑量組為有效劑量 劑距設(shè)計(jì)寬，高劑量可能(kěn233。nt237。,第五十七頁(yè)，共一百零四頁(yè)。 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反響的劑量及劑量與毒性反響之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等，預(yù)測(cè)臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及平安問題。ngqī)毒性試驗(yàn)?zāi)康?觀察動(dòng)物在給予超過動(dòng)物或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上劑量，及臨床用藥周期3～4倍以上的毒性反響。,第五十六頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,附件2： 3.中藥(zhōngy224。gōng)本品的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究資料。)時(shí)間？ 死亡原因？ 存活動(dòng)物大體解剖？,第五十四頁(yè)，共一百零四頁(yè)。) ？ 動(dòng)物死亡：時(shí)間、表現(xiàn) ？,第五十三頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,第五十二頁(yè)，共一百零四頁(yè)。必要時(shí)與同類藥的比較結(jié)果。,第五十一頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,附件2： 2005年7月1日以后(yǐh242。y224。n)動(dòng)物 ？ 途徑：與臨床靜脈滴注不同 劑量：與藥效完全一樣 小鼠/貓：均未觀察藥后30min內(nèi)變化,第五十頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,一般藥理學(xué)研究 注射用XXX 輔料對(duì)照：羥丙基β—環(huán)糊精 ？ 心電圖指標(biāo)：QT間期等重要指標(biāo) ？ 貓：實(shí)驗(yàn)(sh237。,一般藥理學(xué)研究(y225。,一般藥理學(xué)研究 劑量設(shè)計(jì)：完全同藥效 試驗(yàn)工程：收縮壓和舒張壓？ 指標(biāo)：呼吸、心率加快等，但在長(zhǎng)毒中未見 原因？ 時(shí)間觀察：未觀察指標(biāo)變化恢復(fù)(huīf249。,一般(yībān)藥理學(xué)試驗(yàn) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)或其他相關(guān)系統(tǒng) 試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)與結(jié)論 結(jié)合其他試驗(yàn)結(jié)果，評(píng)價(jià)對(duì)臨床試驗(yàn)或其他試驗(yàn)可能的平安關(guān)聯(lián)和提示,第四十六頁(yè)，共一百零四頁(yè)。gōng)本品的一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究資料。,第四十四頁(yè)，共一百零四頁(yè)。 〔二〕應(yīng)完成以下幾方面的研究?jī)?nèi)容： 1．非臨床平安性研究 〔1〕假設(shè)沒有充分、標(biāo)準(zhǔn)的臨床平安性數(shù)據(jù)支持，應(yīng)進(jìn)展一般藥理、急毒、長(zhǎng)毒、遺傳毒性、制劑平安性、生殖毒性和致癌試驗(yàn)。o)的替代,第四十三頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,XXX 未提供用本品進(jìn)展的主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、致突變和生殖(shēngzh237。b236。,第四十一頁(yè)，共一百零四頁(yè)。nɡ)平安性研究的文獻(xiàn)綜述 結(jié)合藥理毒理試驗(yàn)/文獻(xiàn)綜述和評(píng)價(jià) 背景：構(gòu)造/組分/處方、可能作用機(jī)制、適應(yīng)證/功能主治、給藥途徑、作用特點(diǎn)與同類構(gòu)造/組分藥在臨床療效、不良反響等。,非臨床(l237。)的支持力度,第三十九頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,平安性研究文獻(xiàn) 提供本品非臨床平安性研究的文獻(xiàn)綜述 國(guó)內(nèi)外的動(dòng)物平安性研究 重視結(jié)合臨床平安性評(píng)價(jià)(p237。)毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、輔料的平安性試驗(yàn)等。 遺傳毒性試驗(yàn)：提供本品的遺傳毒性試驗(yàn)研究資料。 長(zhǎng)期毒性研究：提供本品的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究資料。 一般藥理學(xué)研究：提供本品的一般藥理學(xué)試驗(yàn)研究資料。n)設(shè)計(jì)詳細(xì)要求參見中藥、天然藥物非臨床平安性評(píng)價(jià)的相關(guān)指導(dǎo)原那么 ?中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么? ?中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么? ?中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?、 ?中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么? ?中藥、天然藥物免疫毒性〔過敏性、光敏性〕研究技術(shù)指導(dǎo)原那么? ?藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么? ?藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?……,第三十七頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,附件： 3.中藥注射劑平安性再評(píng)價(jià)非臨床研究評(píng)價(jià)技術(shù)原那么〔試行〕 〔二〕試驗(yàn)(sh236。 大毒〔10種〕：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。o) 小毒〔24種〕：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。n yǒu)馬兜鈴科屬 腎臟毒性、肝臟毒性 蓮必治注射液 與濃度有關(guān)的腎臟損傷 華蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物堿： 5HT→ 靜脈非特異性炎癥 蟾蜍色胺→ 局部敏感者竇性心動(dòng)過速,第三十五頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,第三十四頁(yè)，共一百零四頁(yè)。)常規(guī)用量，應(yīng)提供非臨床平安性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。,第三十三頁(yè)，共一百零四頁(yè)。 如：針對(duì)過敏反響、肝、腎毒性等，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮尋找引起致敏或毒性反響成份、靶器官、劑量毒性反響關(guān)系、毒性機(jī)理。j236。,第三十二頁(yè)，共一百零四頁(yè)。)或中試(zhōnɡ sh236。試驗(yàn)中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標(biāo)明批號(hào)、規(guī)格及消費(fèi)廠家。,第三十一頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,必要的動(dòng)物試驗(yàn) 降低臨床的投入和風(fēng)險(xiǎn) 完善非臨床的研究 深化驗(yàn)證平安性和/或有效性 可參照相關(guān)指導(dǎo)原那么(n224。y236。因此鼓勵(lì)采用新技術(shù)、新方法，但需提供可行性根據(jù)。,第二十八頁(yè)，共一百零四頁(yè)。n)進(jìn)展的中藥注射劑可不要求在GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)展，但須符合GLP。)原那么,第二十七頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,確認(rèn)再評(píng)價(jià)(p237。 結(jié)適宜應(yīng)證/功能主治、用藥特點(diǎn)、人群、周期等，評(píng)價(jià)已有各試驗(yàn)工程和試驗(yàn)結(jié)論的互相銜接、融會(huì)貫穿。補(bǔ)充必要的支持性試驗(yàn)。,結(jié)合已上市同類藥的有效性和平安性，綜合(zōngh233。 對(duì)于詳細(xì)的非臨床平安性研究工程，應(yīng)參考其他相關(guān)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原那么。nqn) 附件： 3.中藥注射劑平安性再評(píng)價(jià)非臨床研究評(píng)價(jià)技術(shù)原那么〔試行〕 6.中藥注射劑平安性再評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)技術(shù)原那么〔試行〕,第二十五頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,與毒理研究有關(guān)的文件(w233。li224。olǐ)毒理總體要求,第二十三頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,關(guān)于印發(fā)中藥注射劑平安(p237。,第二十一頁(yè)，共一百零四頁(yè)。 減少70%脊柱骨折和41%髖骨折的發(fā)生。 3年，7700多婦女關(guān)鍵性骨折研究增加骨強(qiáng)度和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。)劑型上市，每日口服(kǒuf可緩慢釋藥入腦脊液，半衰期顯著增加，且分布更均勻 1次/6月，醋酸亮丙瑞林儲(chǔ)庫(kù)型控釋注射劑,第二十頁(yè)，共一百零四頁(yè)。,FDA批準(zhǔn) 阿糖胞苷脂質(zhì)體注射劑 治療淋巴瘤性腦膜炎，原注射劑半衰期較短，需2次/周脊椎穿刺(chuānc236。