內毒素激活內皮細胞的信號機制的研究進展-文庫吧資料
2024-10-03 15:23本頁面
【正文】 90)為代表的吡啶異咪噠唑衍生物所抑制，而且這種抑制作用顯著[1][2][3]下一頁 減少單核細胞的TNFα產量。在鑒定這些磷酸化蛋白質的研究中，除了已知的ERK外，還發(fā)現和克隆了一個新的MAPK，p38［10］。雙位點特異性激酶MEK/MKK (MAP kinase kinase)被激活后，使MAPK臨近的蘇氨酸(threonine, T)和酪氨酸(tyrosine, Y) 磷酸化激活［11］。 Weinstein等發(fā)現LPS刺激巨噬細胞導致細胞內的多個蛋白質磷酸化，其中兩個磷酸化蛋白質ERK1和ERK2被確認為是MAPK超家族的成員。這些不同的亞族激酶被不同上游激酶調節(jié)，并介導不同的細胞反應［11，12］。 三、LPS激活細胞的細胞內信號傳導機制 目前的研究表明，絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPKs）在LPS引起的細胞反應中起著重要的作用［10］。但是由于它們激活細胞的方式具有某些共同的特點，因此，有理由認為兩類不同細胞膜上的Rt可能具有某些共同的特征。曾推測內皮細胞與髓樣細胞膜上的跨膜信號傳遞分子相同或具有某些共性，是一種受體蛋白，具有酪氨酸激酶活性或在與LPSsCD14結合后能夠引起其它相關的酪氨酸激酶激活［2］。作為一種LPS結合蛋白，CD14在細胞激活過程中起著重要的作用，但其信號傳遞還需要其他蛋白質的參與，即跨膜信號傳遞分子，又稱為跨膜受體（transmembrane receptor, Rt）。 由于對以單核巨噬細胞為代表的髓樣細胞系研究較多，LPS激活細胞的作用模式也都是以髓樣細胞為基礎提出的。LPS與其受體作用的不同模式［2，8］，一種模式認為信號分子本身并不直接和LPS結合，LPS與CD14結合后使其構型發(fā)生變化，再與細胞跨膜信號分子作用；另外一種模式為CD14使LPS能夠直接和跨膜蛋白結合，預示著在CD14的情況下信號傳遞分子仍可直接和LPS結合，但其親和力較低，表明CD14增強細胞對LPS的識別和反應，但對信號傳導并不是絕對必需的。目前認為，LPS受體屬于“多構件受體”，包含至少兩種以上的蛋白。在CD14的實質細胞如內皮細胞和表皮細胞，LPS介導的反應需要CD14的參與 ［2，5，8］。繼而又發(fā)現了LPSLBP復合物與CD14結合，介導細胞反應［2，8］。這些蛋白包括LPS結合蛋白(LPS binding protein, LBP)和CD14。關于LPS介導細胞激活或LPS與細胞作用的分子機制，Ulevitch等［2］提出了一套完整的學說。這也從另一個側面表明，LPS對內皮細胞的損傷作用不一定依賴于白細胞的存在，而且這種損傷可能在內毒素休克以及由此帶來的多器官功能衰竭的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。進一步研究發(fā)現，內皮細胞受LPS刺激后可產生白細胞介素（ILs）、生長因子和一氧化氮,表達粘附因子和激活NKκB，這些變化在局部組織損傷和修復、毛細血管滲漏綜合征
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