【正文】 原則 》》、n 《《 中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則原則 》》n 《《 中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）研究技術(shù)指導(dǎo)原則研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》》n 《《 藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》》n 《《 藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》》 …………n 關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦[2023]359號號n 附件附件 2：中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求：中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求n 中藥注射劑安全性再評價資料報送要求中藥注射劑安全性再評價資料報送要求 資料資料 ：提供本品非臨床安全性研究的文獻綜：提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述。n 大毒（大毒（ 10種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴種）：川烏、馬錢子、馬錢子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、紅粉、鬧羊花、草烏、斑蟊。n 有毒（有毒（ 38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川烏、天南星、木鱉子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關(guān)木通、芫花、蒼耳果、半夏、朱砂、華山參、全蝎、關(guān)木通、芫花、蒼耳子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草子、兩頭尖、附子、苦楝皮、金錢白花蛇、京大戟、制草烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫烏、牽牛子、輕粉、香加皮、洋金花、常山、商陸、硫磺、雄黃、蓖麻子、蜈蚣、罌粟殼、蘄蛇、蟾素。 文獻背景調(diào)研文獻背景調(diào)研 含有馬兜鈴科屬含有馬兜鈴科屬 腎臟毒性、肝臟毒性腎臟毒性、肝臟毒性 蓮必治注射液蓮必治注射液 與濃度有關(guān)的腎臟損傷與濃度有關(guān)的腎臟損傷 華蟾素的水溶性成分華蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物堿：含大量吲哚生物堿： 5HT→ 靜脈非特異性炎癥靜脈非特異性炎癥 蟾蜍色胺蟾蜍色胺 → 部分敏感者竇性心動過速部分敏感者竇性心動過速 具有小毒、有毒、大毒的中藥具有小毒、有毒、大毒的中藥 n 小毒（小毒（ 24種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉種）：丁公藤、九里香、土鱉蟲、川楝子、小葉蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳蓮、水蛭、艾葉、北豆根、地楓皮、紅大戟、兩面針、吳茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、茱萸、苦木、苦杏仁、草烏葉、南鶴虱、鴨膽子、重樓、急性子、蛇床子、豬牙皂、綿馬貫眾、蒺藜、鶴虱。如使用了未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進口的輔料，應(yīng)提供可用于注射給藥生產(chǎn)或進口的輔料，應(yīng)提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，途徑的依據(jù)， 必要時提供相關(guān)的非臨床安全必要時提供相關(guān)的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。附件：附件：術(shù)原則（試行）術(shù)原則（試行）（二）試驗設(shè)計（二）試驗設(shè)計 注射劑輔料注射劑輔料 用量超過常規(guī)用量用量超過常規(guī)用量 ，應(yīng)提供非臨，應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料。n 無規(guī)范非臨床安全性研究，且缺乏充分、規(guī)范的無規(guī)范非臨床安全性研究，且缺乏充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持的臨床安全性數(shù)據(jù)支持的 應(yīng)進行系統(tǒng)的非臨床安全應(yīng)進行系統(tǒng)的非臨床安全性研究。 如：針對過敏反應(yīng)、肝、腎毒性等，試驗設(shè)計應(yīng)如：針對過敏反應(yīng)、肝、腎毒性等，試驗設(shè)計應(yīng)考慮尋找引起致敏或毒性反應(yīng)成份、靶器官、劑考慮尋找引起致敏或毒性反應(yīng)成份、靶器官、劑量毒性反應(yīng)關(guān)系、毒性機理。附件：附件：則（試行）則（試行）（二）試驗設(shè)計（二）試驗設(shè)計n 臨床發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重臨床發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重 ADE、或上市后新發(fā)現(xiàn)的、或上市后新發(fā)現(xiàn)的 ADR，應(yīng)探，應(yīng)探索原因，索原因， 針對性進行非臨床安全性研究針對性進行非臨床安全性研究 ，并注意，并注意研究方法設(shè)計?！》桥R床安全性　非臨床安全性 :n 上市前完成上市前完成 中試或中試以上規(guī)模樣品中試或中試以上規(guī)模樣品n 上市后完成上市后完成 生產(chǎn)模型樣品生產(chǎn)模型樣品n 特定目的如針對明顯特定目的如針對明顯 ADR:選擇特定樣品如相應(yīng)批選擇特定樣品如相應(yīng)批次或分離其中各不同成份制成的樣品、或相關(guān)的次或分離其中各不同成份制成的樣品、或相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)品等。試驗中所用溶媒和 /或輔料應(yīng)標(biāo)明批號、規(guī)格及生產(chǎn)廠家。n 中藥成份復(fù)雜，藥代中藥成份復(fù)雜，藥代 /毒代研究尚未廣泛開展，毒代研究尚未廣泛開展，但對揭示藥物毒性（毒性靶器官、毒性劑量－但對揭示藥物毒性（毒性靶器官、毒性劑量－反應(yīng)關(guān)系）具重要意義，反應(yīng)關(guān)系）具重要意義， 鼓勵開展藥代鼓勵開展藥代 /毒代毒代n 必要的動物試驗必要的動物試驗 降低臨床的投入和風(fēng)險降低臨床的投入和風(fēng)險 完善非臨床的研究完善非臨床的研究 深入驗證安全性和深入驗證安全性和 /或有效性或有效性 可參照相關(guān)指導(dǎo)原則進行可參照相關(guān)指導(dǎo)原則進行 三、三、 技術(shù)要求與關(guān)注點技術(shù)要求與關(guān)注點附件：附件：則（試行）則（試行）（一）受試物（一）受試物　　 制備工藝穩(wěn)定的樣品，并注明受試物的名稱、來制備工藝穩(wěn)定的樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供藥品自檢報告。因此 鼓勵采用新技術(shù)、新方法，但需提供鼓勵采用新技術(shù)、新方法，但需提供可行性依據(jù)。附件：附件：原則（試行）原則（試行）（二）試驗設(shè)計（二）試驗設(shè)計n 安全性評價難度大安全性評價難度大 ，如免疫毒性雖要求全身主，如免疫毒性雖要求全身主動過敏和被動皮膚過敏試驗，但臨床相關(guān)性動過敏和被動皮膚過敏試驗，但臨床相關(guān)性差。 確認再評價原則 附件附件 3 中藥注射劑安全性再評價中藥注射劑安全性再評價 非臨床研究評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）技術(shù)原則（試行）一、一般原則一、一般原則n 按照國食藥監(jiān)安按照國食藥監(jiān)安 〔〔 2023〕〕 587號號 《《 關(guān)于推關(guān)于推進實施進實施 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 的的通知通知 》》n 2023年年 1月月 1日以前日以前 進行的中藥注射劑可不進行的中藥注射劑可不要求在要求在 GLP實驗室進行，但須符合實驗室進行，但須符合 GLP。n 結(jié)合 適應(yīng)證 /功能主治、用藥特點、人群、周期等，評價已有各試驗項目和試驗結(jié)論的 相互銜接 、融會貫通。 補充 必要的支持性試驗。相關(guān)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。進行全面分析。年。其減少脊柱髖骨折的發(fā)生。是唯一已證實可減少關(guān)鍵部位骨折的藥。和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。分鐘靜脈滴注。 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué) , 2023年 01期 高風(fēng)險品種技術(shù)把關(guān)強調(diào)n 早期上市的藥品早期上市的藥品n 臨床缺乏再評價臨床缺乏再評價n 動物研究不完善動物研究不完善信息缺失 … 約 70% 毒性可預(yù)測 30% 毒性不可預(yù)（科學(xué) +多種動物） 種屬差異 主 /客觀原因參考性 局限性 臨床風(fēng)險依存臨床風(fēng)險依存科學(xué)的動物試驗 波及中藥注射劑企業(yè) 關(guān)注中藥注射劑的安全和研發(fā) 注射劑的風(fēng)險環(huán)節(jié) 藥物研究的全程控制 藥物藥材 /成分 /組分純度 工藝過程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性 安全試驗驗證 ……信息完善 中藥、天然藥物注射液中藥、天然藥物注射液 資料立題依據(jù)不充分資料立題依據(jù)不充分 未進行未進行n 藥代動力學(xué)探索藥代動力學(xué)探索n 已上市注射劑比較優(yōu)勢已上市注射劑比較優(yōu)勢n 遺傳毒研究遺傳毒研究n 生殖毒性研究生殖毒性研究 XXX 長毒試驗長毒試驗n 2023年結(jié)束年結(jié)束n 非非 GLP試驗室試驗室n 動物動物 雜種犬（自發(fā)性疾?。╇s種犬（自發(fā)性疾?。﹏ 觀察指標(biāo)：不全面觀察指標(biāo)：不全面 如血液、生