【正文】 管理 ? 儀器設(shè)備的管理 ? 文件的管理 ? 試劑的管理 ? 檢測的管理 64 人員的管理 ?人員的資質(zhì) ?工作職責(zé)的描述 ?人員的培訓(xùn) ?人員的安全管理 65 儀器設(shè)備的管理 ? 儀器設(shè)備的采購 ? 以滿足檢測要求為前提 ? 儀器日志的建立（ logbook） ? 儀器的安裝驗證及功能測試 ? 方案 ? 報告 ? 儀器的操作方法及人員培訓(xùn) ? 操作方法 SOP ? 儀器校驗或性能測試的 SOP ? 人員的培訓(xùn)及記錄 ? 儀器的維護(hù)及記錄 ? 儀器的周期性驗證及再驗證 66 文件的管理 ? 文件的種類 SOP， 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 技術(shù)注冊文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗規(guī)程） 原始記錄及報告 ? 文件的培訓(xùn)及記錄 ? 原始數(shù)據(jù)的管理 實時填寫 檢查復(fù)核批準(zhǔn) 存檔 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查 67 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的定義 ? 適用于被測產(chǎn)品超出檢驗標(biāo)準(zhǔn)時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗 ? 適用于對下列物料的定性、定量分析： ? 醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） ? 原料和賦形劑 ? 中間體 ? 藥物活性組分 (APIs) ? 初級和次級包裝材料 ?不包括：與質(zhì)量評估無直接關(guān)系的檢查 ?有法定方法時，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定 68 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的相關(guān)定義 ? 實驗值：指單個檢驗值，經(jīng)過計算 (如平均 ) 可得到報告值 ? 報告值 :（等同于實驗結(jié)果）是指可以與檢測標(biāo)準(zhǔn)比較的用于最終報告的分析結(jié)果。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點(diǎn)檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中 （ 4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計內(nèi)容、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準(zhǔn)及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應(yīng)齊全、完整。 相關(guān)法規(guī)（ 1） 53 ? 《 藥品 GMP飛行檢查暫行規(guī)定》 (國食藥監(jiān)安 [2023]165號 ) ? 《 全國藥品生產(chǎn)專項檢查實施方案》 (國食藥監(jiān)安 [2023]299號 ) ? 《 整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案》 (國食藥監(jiān)辦 [2023]465號 ) ? 《 整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序?qū)ｍ椥袆臃桨浮肪┧幈O(jiān)辦〔 2023〕 28號 加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。 第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。試驗參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。 48 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 3） 變更后的穩(wěn)定性研究類型 類型編號 存儲條件 批數(shù) 測試時間 需提交的最少數(shù)據(jù) 備注 1 40℃ / 75％ 1+原始類型 0, 1, 2, 3 月 3月 比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量） 2 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 6月 進(jìn)行中穩(wěn)定性研究 （盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量） 3 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 12月 6月 4 25℃ / 60％ 3 0, 12, 24, 36, 60, 月 進(jìn)行中 生產(chǎn)批次 * 如已存在批準(zhǔn)的已知藥物的穩(wěn)定性資料， 2批即可 。如： 0, 6, 12, 18, 24月。要保證最少做 4個點(diǎn)。C, 60%RH ? 5%RH ?如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。 ? 貯存條件 ?由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 : 25186。 ? 用于在中國 SFDA注冊的，試生產(chǎn)的前 3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。 ? 0,1,2,3,6月，用于官方注冊。C ? 2186。C? 2186。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件 。 ? 貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn) 貯存條件。 穩(wěn)定性研究 42 長期穩(wěn)定性研究 ? 批的選擇 ? 在中國注冊的新產(chǎn)品－ 前 3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的 ? 變更要求 ? 貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。 強(qiáng)迫性穩(wěn)定性研究 S tre s s te sting 通過嚴(yán)格條件下（ 40 176。 長期確認(rèn)穩(wěn)定性研究 On going Stabil ity 對首次投放市場的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，已確定產(chǎn)品的初期穩(wěn)定性。 GMP要求 : 20 為什么對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測 ?（ 3） 中國 GMP 1998 第 3章 : 廠房與設(shè)施 廠房 : 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間 ) 設(shè)施 : 設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進(jìn)入的設(shè)施 充足的照明 空氣凈化 壓差 溫度和濕度 水池和地漏 人員及物料出入 防塵和捕塵設(shè)施 與產(chǎn)品直接接觸的空氣 倉儲區(qū)保持清潔和干燥 稱量室和配料室 檢驗室和留樣室 儀器專用室 特殊要求 潔凈區(qū)的要求 一般要求 21 在 BHC藥廠監(jiān)測什么 ? 生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F) 庫房 微生物實驗室 取樣間 試劑庫 純化水系統(tǒng) 自來水 壓縮空氣系統(tǒng) 人員 壓差 溫度 相對濕度 塵埃粒子數(shù) 微生物 (空氣 , 表面 , 壓縮空氣 , 水池 地漏 ) 物理化學(xué)檢測 層流裝置 – 風(fēng)速 體檢 (SOP2003, ) 22 微生物監(jiān)測的行動限度 (Action Limit) 定義 : ? 微生物超過一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴(yán)者） ? 必須采取糾正措施 取樣點(diǎn)及周圍環(huán)境的直觀檢查 清潔取樣點(diǎn)及周圍環(huán)境 特定的改正措施 當(dāng)檢測結(jié)果超出行動限度時 : ? 立即 報告廠長，生產(chǎn)部經(jīng)理 ， 工程部經(jīng)理和 QA 經(jīng)理，并填寫差異報告 ? “即時改正措施” ? 2個工作日內(nèi)重新取樣 ? 連續(xù) 3個工作日內(nèi)取樣 3次 ? 調(diào)查所有可能受影響的批次 ? 后續(xù)措施 23 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit）（ 1） 定義 : ? 低于行動限度 ? 表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差 低于報警限度：不必采取其它措施 高于報警限度：重復(fù)取樣 連續(xù) 3次高于：按超出行動限度處理 當(dāng)檢測結(jié)果超出報警限度時 : ? 立即 報告相關(guān)部門經(jīng)理 ? 5個工作日內(nèi)重新取樣 24 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 2） A. 根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計算報警限度 B. 為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報警限度 060Action level Alert level (5%results≥) 100 B 050100Action level Alert level (50%action level) A 10 25 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 3） 計算方法 : ? CCE 空氣檢測 : 6個采樣點(diǎn) , 檢測頻率：每季度 ? 兩年檢測數(shù)據(jù) : 48個 48 * 5% = 趨大取整 3 第 3高的檢測結(jié)果 序號 1 2 3 4 ? 44 45 46 47 48 結(jié)果 (菌落數(shù) /皿 ) 25 24 19 18 ? 10 10 5 0 0 報警限度 26 避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報警限度 防止不能起到報警應(yīng)有的作用 避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴(yán)的報警限度 防止不必要的過早報警 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 4） 限制條件 : 不得低于行動限度的 10% 不得高于行動限度的 50% 不包括以下情況 : 超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計數(shù)數(shù)據(jù)、驗證初級階段的數(shù)據(jù) 27 如果檢測方法改變 每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新 必要時，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新 及時報告相關(guān)部門并記錄 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 5） 文件記錄 : 檢測結(jié)果超出報警限度時 以下情況下，調(diào)整報警限度 繼續(xù) 28 微生物監(jiān)測的不良趨勢 定義： ? 系統(tǒng)或區(qū)域失控 ? 一系列行動限度的超出 ? 有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能 當(dāng)發(fā)生不良趨勢時 : ? 記錄監(jiān)測結(jié)果 ? 填寫偏差報告 ? 立即報告廠長、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和 QA經(jīng)理 ? 保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài) 29 人員 健康檢查 30 監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧 “在每一年的開始 , 進(jìn)行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧 . 年度回顧報告需要 QA經(jīng)理批準(zhǔn)， 并分發(fā)給工廠管理組成員 .” SOP 年度監(jiān)測回顧 31 監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例 RC S CC D 2 .1 .9501000 050 0 0 0 0 05020560555150020406080100120140160180200 DateResults(CFU/m3)Total countYMa le rt le v e l: 7 5 CFU /m3a c t ion l e v e l: 2 0 0 CFU / m332 產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī) 針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與 藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)， 所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時運(yùn)行，批準(zhǔn)，回顧和記錄 ,以確保：