手性藥物技術(shù)指導(dǎo)原則-文庫(kù)吧資料
2025-01-04 18:55本頁(yè)面
【正文】 其絕對(duì)構(gòu)型；而對(duì)于立體異構(gòu)體的混合物 ， 需要對(duì)各立體異構(gòu)體的立體構(gòu)型及相互間的比例進(jìn)行確證 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ? （ 二 ） 手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法 1． X射線衍射法 （ XRD） 由于單晶 X射線衍射法可以獨(dú)立確定分子的絕對(duì)構(gòu)型 ， 所以在其他相關(guān)信息比較缺乏的情況下 ， 如要確證手性藥物的絕對(duì)構(gòu)型 ， 建議采用單晶 X射線衍射法 (由于單晶 X射線衍射結(jié)構(gòu)分析對(duì)象僅為一顆晶體 ， 樣品缺少普遍性 ， 仍需其他方法佐證手性藥物樣品立體構(gòu)型的一致性 ， 或?qū)λ幬飿悠愤M(jìn)行粉末 X射線衍射實(shí)驗(yàn) ， 用單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)理論計(jì)算手性藥物立體構(gòu)型的粉末 X射線衍射圖譜 ， 將粉末 X射線衍射實(shí)驗(yàn)值與理論計(jì)算值比較 ， 當(dāng)二者一致時(shí)即可確定手性藥物的立體構(gòu)型 。 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ? （三）消旋體的拆分 采用手性拆分試劑與外消旋的中間體或終產(chǎn)品反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)體，分離純化得到所需的非對(duì)映異構(gòu)體，再去掉手性拆分試劑，從而得到所需的手性藥物 ? 采用光學(xué)純度盡可能高的拆分試劑 ? 盡量純化與拆分試劑反應(yīng)所得的非對(duì)映異構(gòu)體，因?yàn)檫@是控制成品光學(xué)純度的重要步驟 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ?四 、 結(jié)構(gòu)確證 手性藥物結(jié)構(gòu)確證的總體原則：應(yīng)注意確證手性藥物分子的絕對(duì)構(gòu)型 ， 對(duì)各手性中心的絕對(duì)構(gòu)型是 R還是 S均應(yīng)確證清楚 。 如沒有發(fā)生外消旋化 ， 則只需根據(jù)工藝優(yōu)化與驗(yàn)證的結(jié)果 ， 在制備工藝中嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)即可；如可能會(huì)發(fā)生部分外消旋化 ， 則除了需嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)外 ， 還需采用可靠的指標(biāo)對(duì)中間體的光學(xué)純度進(jìn)行控制 ， 即對(duì)該步反應(yīng)中間體中的立體異構(gòu) 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ? （二）通過不對(duì)稱合成 ? 首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，充分了解所用不對(duì)稱合成反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng) ? 在工藝研究中應(yīng)對(duì)該步不對(duì)稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對(duì)產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo) ? 引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過程控制方式，來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度。 ? （ 一 ） 、 直接從起始原料或試劑中引入 終產(chǎn)品的光學(xué)純度主要取決于以下兩個(gè)方面：起始原料或試劑的光
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