【正文】 、sIFNrR、 sGMCSFR、 sIL5R、 sIL6R等 – 小部分為分泌型，如 sIL4R、 sGCSFR、 sIL5R、 sIL6R ? 生物學(xué)活性： – 膜受體正常代謝途徑 – 膜受體相應(yīng)配體 “ 競爭抑制劑 ” ? 應(yīng)用： – 檢測，治療 sCKR與臨床： ? 檢測： – sIL2R：惡性腫瘤、自身免疫性疾病、病毒感染與其他傳染性疾病、移植排斥反應(yīng)等 – sIL6R：炎癥與自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤和白血病等 – sTNFR：炎癥與自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤和白血病、骨髓移植等 ? 治療 ： ? 大多數(shù) sCKR與細胞因子結(jié)合后阻斷細胞因子與膜受體結(jié)合，從而抑制細胞因子的生物學(xué)活性。 72: 97–110 （二） 細胞因子受體的幾個特點 ? 兩個或更多細胞因子受體亞單位組成異聚或多聚體形式，包括一特異性配體結(jié)合（ a鏈，低親和力受體）和一個參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈（ ?鏈，參與高親和力受體形成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）。 淋巴細胞 內(nèi)皮細胞 中性粒細胞 C類趨化因子 CX3C 類趨化因子 N端前兩個半胱氨酸之間含有其他 3個氨基酸殘基 染色體主要定位于 16q13 T淋巴細胞 單核細胞 NK細胞 Fractalkine 膜結(jié)合型 分泌型 ? 介導(dǎo)細胞間的粘附，并傳遞活化信號 ? 行使細胞趨化功能 N端只含兩個半胱氨酸 染色體主要定位于 1q23 T細胞 骨髓細胞 XCL1/Lymphotactin XCL2/SCM1β CXCR4和 CCR5是 HIV感染的共受體 (Co receptors) 2. CXCR4（ T細胞）與 CCR5（巨噬細胞） 是 HIV感染靶細胞的共受體。 CC類趨化因子 CC類趨化因子 前兩個 Cys相鄰排列 大部分染色體定位于 嗜酸性粒 細胞 嗜堿性粒細 胞 單核 /巨噬 細胞 淋巴細胞 CCL2/MCP1 CCL3/MIP1 CCL5/RANTES CCL11/Eotaxin CXC類趨化因子 前兩個 Cys之間含有一個其他的殘基 染色體主要定位于4q12q13或 CXCL8/IL8 CXCL4/PF4 CXCL1/GROα CXCL10/IP10 ELRCXC nonELRCXC ELR? 血管生長因子，直接作用于內(nèi)皮細胞促進血管生成。 ? TNFR I（ P55， CD120a）：胞內(nèi)同源序列即 “ 死亡結(jié)構(gòu)域 ” ? TNFR II（ P75， CD120b）不含死亡結(jié)構(gòu)域 L 腫瘤壞死因子受體可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用 ? 腫瘤壞死因子受體家族的 CD40和 FAS具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用 : – CD40 B細胞，巨噬細胞 – CD40L， FASL效應(yīng) T細胞 – CD40L+B細胞 CD40— B細胞增生， Ig類別轉(zhuǎn)換 – CD40L+巨噬細胞 CD40巨噬細胞分泌 TNF – FAS+FASL表達 FASL的 CTL可清除表達 FAS的淋巴細胞，這是一種重要的免疫應(yīng)答的負反饋調(diào)節(jié)機制。 CC C C C1C3C2 C1C3C2 C1C3C2 C1C3C2 G 蛋白 I類細胞因子受體 II類細胞因子受體 TNFR 趨化因子受體 ： （ 造血因子受體家族） 2.Ⅱ 型細胞因子受體家族：（干擾素受體家族） 3.Ⅲ 型細胞因子受體家族：（腫瘤壞死因子受體家族） （ CKR）家族： （ I類） ? 結(jié)構(gòu)特征：是細胞因子受體中最大的一個家族，多數(shù)成員屬于多亞單位受體，其中一種或兩種亞單位多肽負責(zé)結(jié)合細胞因子 ? 膜外區(qū)序列結(jié)構(gòu)相似于 EpoR,即膜外 N端含 4個高度保守 Cys,近膜側(cè)含 1個TrpSerXaaTrpSer(WSXWS)的基序 D200 (II類細胞因子受體家族 ) ? 結(jié)構(gòu)特征：兩條肽鏈組成，胞外區(qū) Fn3樣結(jié)構(gòu)域由 200個氨基酸殘基組成，也稱 D200，并含有 4個不連續(xù)的半胱氨酸，包括 IFN和IL10受體 7個 aa 22個aa IL10 TNF a TNF ? CD40L Nerve growth factor (NGF) FASL 3. TNFR超家族 ? 主要包括： TNF、 Fas、 CD神經(jīng)生長因子受體 等 ? 結(jié)構(gòu)特征： 這類受體富含半胱氨酸，在與細胞因子結(jié)合后三聚體化。因此，了解細胞因子受體的結(jié)構(gòu)和功能對于深入研究細胞因子的生物學(xué)功能是必不可少的 。 與 EMT相關(guān)分子 ? 許多抑癌基因的功能喪失性突變或表達下調(diào)與 EMT有關(guān) ,如： APC,CDH1,β catenin， PTEN等 , ? 許多生長因子參與了 EMT,如 EGF,TGFβ,HGF,FGF 等，特別是 TGFβ 在 EMT中起到了重要作用，在多條通路中都發(fā)揮作用 vector AKT/Δ AKT Transient adV 4Day＋ Stable Sylvia Julien Grille et al., “The Protein Kinase Akt Induces Epithelial Mesenchymal Transition and Promotes Enhanced Motility and Invasiveness of Squamous Cell Carcinoma Lines,” Cancer Res 63, no. 9 (May 1, 2022): 21722178. 一個新的抑制 EMT細胞因子的發(fā)現(xiàn) Part Ⅱ . ECadherin redistribution amp。 ? EMT的生物學(xué)意義： ? 發(fā)育 ? 腫瘤 ? 器官纖維化等 上皮間質(zhì)變遷與癌細胞演變 癌癥的傳統(tǒng)定義是上皮組織的惡性細胞病變。 細胞出現(xiàn)遷移和運動能力。 、抑制細胞因子的產(chǎn)生：如 TNFα/β ， IFNγ ， IL4， IL12 上皮間質(zhì)變遷 （ epithelialmesenchymal transition,EMT） EMT是細胞轉(zhuǎn)分化的一種方式。 它在腫瘤的轉(zhuǎn)移中又可以發(fā)揮促進作用，特別是在 EMT中發(fā)揮了重要作用。 幾乎所有腫瘤細胞均可檢測到 TGFβmRNA 。 ? 分子結(jié)構(gòu)和編碼基因 ? 1985年克隆成功 ,哺乳動物有 : TGFβ1, TGF β2, TGFβ3, TGF β4 四個亞型 ,前三種為同源二聚體分子 PreproTGFβ Pre proTGFβN pro TGFβ TGFβ( 有活性 ) TGFβ 的產(chǎn)生 機體多種細胞都可分泌非活性狀態(tài)的 TGFβ 。 CX3CR CXCR CX3C CXC CK及 CKR分類 CC C CCR XCR 1999年國際命名委員會根據(jù) CK的結(jié)構(gòu)特征命名 依據(jù) N端前兩個半胱氨酸 (Cys)的相對位置不同分為 : ELR? ELRCXC nonELRCXC Chemokine families Chemokine is derived from Chemoattractant and cytokine C C C CC C C C CCC X C CC CXCC X XX C C C C X C3C chemokine receptor (XCR) CC chemokine receptor (CCR) CXC chemokine receptor (CXCR) CX3C chemokine receptor (CX3CR) Chemokine receptors CK及 CKR生物學(xué)功能： CXC CC SDF1 GRO IL8 IP10 PF4 Mig MIP1α MCP4 TECK Eotaxin 調(diào) 節(jié) 造 血 促 進 血 管 生 成 抑 制 血 管 生 成 參 與 器 官發(fā)生 CK及 CKR在免疫應(yīng)答中的作用： Lymph node B cells Th Effector T cells Allergic reaction CCR3 eotaxin DTH reaction CCR5 MIP、 RANTES CXCR3 IP Mig CCR1 CCR5 Inflammatory Chemokines APC recruitment ① mature DC DC maturation CCR CCR CCR5 CCR CXCR4 Pathogens LPS、dsRNA、 TNFα、IL1 immature DC immature DC ② DC drainage CCR7 SLE ③ Homing of naive T and B cell CCR7 SLE CXCR4 S