【正文】 咪康唑 廣譜，口服吸收少，靜脈給藥不良反應(yīng)多，以2%霜劑或洗劑治療真菌病?？嗣惯?廣譜，但對深部真菌的作用不及兩性霉素B。3．制霉菌素 體內(nèi)過程及抗菌作用與兩性霉素B相似，但毒性更大，不作注射用、可口服及局部應(yīng)用。有明顯的腎、肝、心、神經(jīng)毒性，可致低血鉀、過敏反應(yīng)。需靜脈給藥，對真菌性腦膜炎可鞘內(nèi)給藥?？诜委燁^癬、體癬、股癬、甲癬等，2．兩性霉素B為多烯類抗深部真菌藥，與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏。二、教學(xué)時數(shù) 三、教學(xué)內(nèi)容抗真菌病藥分為抗淺表真菌藥、抗深部真菌藥和廣譜抗真菌藥。 第十一章 抗真菌藥和抗病毒藥一、目的要求掌握抗真菌藥的作用特點(diǎn)及不良反應(yīng)，了解其發(fā)展趨勢。4．呋喃妥因抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、細(xì)菌不易耐藥、口服吸收快而完全、約半數(shù)由腎排泄，血濃度低，可用于尿路感染，酸化尿液可增強(qiáng)抗菌作用。常與SMZ或SD合用于敏感菌引起的感染?；前反柞４┩噶?qiáng)，適于治療沙眼和眼部感染?；前粪奏ゃy抗菌譜廣，對綠膿桿菌作用強(qiáng)并有收斂作用，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，用于燒傷創(chuàng)面感染?；前芳讗哼?，中效，口服吸收排泄慢，腦脊液和尿內(nèi)藥濃度稍低與SD,治療流行性腦膜炎，尿路感染等磺胺間甲氧嘧啶，長效，抗菌活性最高、乙?；首畹?、不易引起泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)?；前粪奏ぃ行?，口服易吸收，蛋白結(jié)合率低易透過血腦屏障，用于防治流行性腦膜炎，治奴卡菌病，與乙胺嘧定合用治療弓形體病。其它不良反應(yīng)由惡心、嘔吐、皮疹、藥物熱、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少、核黃疸核肝損害等磺胺異惡唑，短效，在尿中濃度高，乙?；实?，適于治療尿路感染。磺胺藥有外用和全身用兩大類。對G+菌、G菌有良好的抗菌作用，對衣原體、放線菌、肺囊蟲等有效。有胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和光敏反應(yīng)。易引起腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和光敏反應(yīng)。氟羅沙星生物利用度高達(dá)100%,體內(nèi)抗菌活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。體內(nèi)抗菌活性較氧氟沙星、左氧氟沙星高，能迅速殺滅繁殖期和蛋白合成抑制期的細(xì)菌并有明顯的PAE。洛美沙星生物利用度高達(dá)90%以上,腸桿菌屬、奈瑟球菌屬和軍團(tuán)菌高度敏感，假單胞菌屬、葡萄球菌屬中等敏感，衣原體、結(jié)核桿菌、支原體也敏感。左氧氟沙星水溶性高，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，對常見的G+、G菌有極其強(qiáng)的活性，對支原體、衣原體和軍團(tuán)菌也有較強(qiáng)的殺菌活性。對G+菌、G菌作用優(yōu)于諾氟沙星，對綠膿桿菌作用稍差，結(jié)核桿菌、支原體對有效。但口服生物利用度低，靜脈滴注可提高血藥濃度。諾氟殺星口服吸收易受食物影響，對G+、G菌抗菌活性明顯優(yōu)于吡哌酸，在糞便、腎、前列腺中濃度高，用于尿路和腸道感染，也用于呼吸道感染。喹諾酮類抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、組織濃度高、口服易吸收、與別類抗菌藥無交叉耐藥性、不良反應(yīng)少。二、教學(xué)時 2學(xué)時三、教學(xué)內(nèi)容1．喹諾酮類為4喹諾酮衍生物，通過抑制DNA回旋酶阻礙DNA合成而致細(xì)菌死亡，誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)、產(chǎn)生肽聚糖水解酶或自溶酶降解糖肽也促進(jìn)細(xì)菌死亡。掌握甲氧芐氨嗜啶的抗菌作用特點(diǎn)，增強(qiáng)磺胺藥作用的機(jī)制和意義。 第十章 人工合成的抗菌藥一、目的要求掌握喹諾酮類的作用及用途。臨床用于治療傷寒副傷寒、流腦、其他化膿性腦膜炎及敏感病原體感染、?？咕V廣，對G菌作用強(qiáng)于G+菌，對立克次體、螺旋體、衣原體、支原體也有效；它與菌體70s rRNA的50s亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，妨礙菌體蛋白質(zhì)合成，對哺乳動物骨髓細(xì)胞線粒體的蛋白合成也有影響。四環(huán)素類可致二重感染、肝毒性、影響骨骼牙齒的正常發(fā)育和前庭功能等。四環(huán)素類由于可與多價離子絡(luò)合，除多西環(huán)素外，食物和藥物可影響其從胃腸吸收；吸收后分布廣，可進(jìn)入骨、牙組織、胎兒體內(nèi)及乳汁，除米諾環(huán)素外均難進(jìn)入腦脊液；在肝內(nèi)代謝，由膽汁和尿排泄，其中多西環(huán)素多以代謝物或螯合物經(jīng)膽汁排入小腸，對腸道菌影響小。這一作用對真核細(xì)胞和原核細(xì)胞都有影響，但對細(xì)菌有選擇的毒性，因?yàn)榧?xì)菌細(xì)胞膜上有依賴能量的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而真核細(xì)胞則無，使四環(huán)素能容易穿過細(xì)菌細(xì)胞膜。 二、教學(xué)時數(shù) 1學(xué)時三、教學(xué)內(nèi)容1．四環(huán)素類四環(huán)素類有四環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素，它們具有共同的氫化駢四苯核，系兩性物質(zhì)，在酸性水溶液中穩(wěn)定，可以和多價陽離子結(jié)合。用于G菌引起的嚴(yán)重感染，對肝腎毒性大，現(xiàn)已少用。2．多粘菌素系多肽類抗生素，對G菌作用強(qiáng)大。主要用于淋球菌感染。新霉素的耳、腎毒性很大，禁用于全身，局部用于黏膜皮膚感染，口服用于腸道感染、消毒和肝昏迷。對多種鈍化酶穩(wěn)定，與β內(nèi)酰胺類抗生素有協(xié)同作用是其優(yōu)點(diǎn)，耳蝸毒性大于慶大霉素，前庭損害少見，腎毒性較低。西索米星與慶大霉素類似而無優(yōu)點(diǎn)而少用。妥布霉素對綠膿桿菌作用強(qiáng)于慶大霉素，對葡萄球菌有效。慶大霉素對G桿菌如綠膿桿菌作用強(qiáng)，也與青霉素類治療G+球菌感染，但無抗結(jié)核菌作用，致耳毒性、腎毒性較鏈霉素重。易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，前庭反應(yīng)較耳蝸反應(yīng)常見，可致神經(jīng)肌肉阻滯，腎毒性少見。鏈霉素是常用的氨基糖苷類抗生素。神經(jīng)肌肉接頭阻滯見于腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)給藥，偶爾見于靜脈、肌內(nèi)給藥或合用肌松藥、全麻藥時，與阻斷Ach釋放有關(guān)，鈣制劑和新斯的明可對抗之。主要不良反應(yīng)為耳毒性和腎毒性，卡那霉素、阿米卡星、巴龍霉素和新霉素易產(chǎn)生耳蝸毒性，奈替米星、慶大霉素、鏈霉素易產(chǎn)生前庭毒性，腎毒性大小依次為新霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星、慶大霉素、妥布霉素、鏈霉素。抗菌機(jī)制：影響70s始動復(fù)合物形成；誘導(dǎo)30s亞基錯讀mRNA密碼，生成無功能蛋白質(zhì)；阻礙終止因子與核蛋白體A位結(jié)合，使肽鏈不能釋放，70s核蛋白體不能解離，耗竭核蛋白體。氨基糖苷類抗生素由氨基環(huán)醇和氨基糖組成，性質(zhì)穩(wěn)定，解離度大，口服不易吸收，但肌內(nèi)注射吸收快而完全；主要分布于細(xì)胞外液，腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)外淋巴液內(nèi)藥物濃度很高；主要由腎小球?yàn)V過排泄。了解氨基環(huán)醇類抗生素的發(fā)展?fàn)顩r及大觀霉素、多粘菌素的作用和應(yīng)用。 第八章 氨基環(huán)醇類抗生素和多粘菌素一、目的要求了解氨基環(huán)醇類抗生素的分類。萬古霉素對耐藥金葡萄菌、厭氧菌有效，也用于耐青霉素、耐頭孢菌素的G+菌感染或?qū)η嗝顾?、頭孢菌素過敏的患者。與細(xì)菌接觸后很快進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)與胞壁粘肽合成的前體二糖五肽未端的D丙氨酸的羧基結(jié)合，干擾甘氨酸五肽的參入，使粘肽合成所需的二糖十肽不能生成而阻礙細(xì)胞壁的合成，并抑制胞漿中RNA合成。過敏和腹瀉是其主要不良反應(yīng)，偶見肝損害及骨髓抑制。林可霉素口服吸收受食物影響，克林霉素口服吸收不受食物影響，它們穿透能力強(qiáng)，分布廣泛，可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、腦脊液外的組織；由肝代謝，經(jīng)膽汁、腎排泄。它們與50s亞基結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA移位，并能清除細(xì)菌表面的A蛋白和絨毛狀外衣，使細(xì)菌易被吞噬和殺滅。耐藥可因細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶、菌體內(nèi)藥物濃度低、改變靶位，后者因位于質(zhì)粒或染色體上甲基化結(jié)構(gòu)基因介導(dǎo)的甲基酶可甲基化50s亞基的23s rRNA上的一個腺嘌呤殘基，使藥物與50s亞基親和力降低而耐藥。不良反應(yīng)主要有胃腸癥狀、肝損害、耳毒性和心臟毒性。紅霉素不耐酸，口服吸收少，其它各種紅霉素口服吸收，新大環(huán)內(nèi)酯耐酸，生物利用度高，血藥濃度和組織細(xì)胞內(nèi)藥濃度高；食物降低紅霉素和阿奇霉素吸收，但促進(jìn)克拉霉素吸收。它們與50s亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用和mRNA移位而抑制蛋白質(zhì)合成。了解其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、萬古霉素類的特點(diǎn)。 第七章 大環(huán)內(nèi)酯類 、林可霉素類及萬古霉類一、目的要求掌握大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點(diǎn)，紅霉素的抗菌作用、體內(nèi)過程、應(yīng)用及不良反應(yīng)。拉氧頭孢、氟氧頭孢屬氧頭孢烯類，廣譜，不誘導(dǎo)β內(nèi)酰胺酶。碳青霉烯類如亞胺培南、美羅培南、帕尼培南有廣譜、強(qiáng)效、耐酶、抑酶諸特點(diǎn)，但亞胺培南可被腎小管去氫肽酶破壞，合用西司他丁抑制去氫肽酶則效果好。第四代頭孢菌素對G菌作用更強(qiáng)，對G＋菌作用較第三代強(qiáng)頭孢菌素與青霉素可有部分交叉過敏反應(yīng)。目前已有四代頭孢菌素，第一、二、三代的抗菌特點(diǎn)，臨床應(yīng)用及毒性各有特點(diǎn)，總地說來，對G+菌作用依次減弱，對G作用依次增強(qiáng)，對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性依次增強(qiáng)，腎毒性依次減弱。對變形桿菌、綠膿桿菌有效；酰脲類青霉素有美洛西林、哌拉西林、呋芐洛西林、阿洛西林等抗菌譜最廣、抗菌作用最強(qiáng)是治療G桿菌嚴(yán)重感染的重要藥物。廣譜青霉素抗菌譜廣，但不耐酶。Ⅴ、非奈西林、丙匹西林等，抗菌作用弱，用于輕度感染。因此在用青霉素制劑前要做皮膚試驗(yàn)，陰性反應(yīng)者可用，但要于注射后觀察20分鐘。過敏反應(yīng)，特別是過敏性休克是青霉素類的不良反應(yīng)。普魯卡因青霉素G和芐星青霉素t1/2長，但濃度低。肌內(nèi)注射吸收好，廣泛分布于體液和組織，但不易通過血腦屏障和細(xì)胞膜。抗藥性可因細(xì)菌產(chǎn)生了可以破壞β內(nèi)酰胺環(huán)的β內(nèi)酰胺酶，PBPs數(shù)目的改變、對藥物的親和力降低或細(xì)胞壁內(nèi)的自溶酶不被激活等原因。青霉素對繁殖旺盛的細(xì)菌作用強(qiáng)，不受膿液和壞死組織的影響，但對G桿菌作用差。青霉素G是一種抗菌譜較窄的殺菌性抗菌素，對G+菌，G球菌，螺旋體及放線菌有效，其抗菌機(jī)制在于其與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合后，抑制細(xì)菌的轉(zhuǎn)肽酶，阻斷多糖肽鏈的交叉連結(jié)，抑制細(xì)胞壁的合成，并觸發(fā)細(xì)菌自溶素活性，促進(jìn)菌體的自溶而死亡。二、教學(xué)時數(shù) 3學(xué)時三、教學(xué)內(nèi)容—內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素，包含青霉素和頭孢菌素和其它β內(nèi)酰胺類抗生素，β內(nèi)酰胺環(huán)是其功能基團(tuán)。 第六章 β內(nèi)酰胺類抗生素一、目的要求掌握β內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu)，青霉素和頭孢菌素作用機(jī)制，抗菌譜和適應(yīng)癥不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)。影響核酸合成。細(xì)菌的結(jié)構(gòu)和功能。藥物病原體宿主三者間的關(guān)系。掌握化學(xué)治療的常用術(shù)語，化療藥物的作用機(jī)理，病原體的耐藥性產(chǎn)生、機(jī)理和預(yù)防措施。5．對病人始終負(fù)責(zé)。3. 了解掌握影響藥物作用的因素個體化用藥。三、合理用藥的原則1. 明確診斷。僅產(chǎn)生精神依賴性停藥后可出現(xiàn)習(xí)慣性(habituation)，若既產(chǎn)生精神依賴還有身體依賴，停藥可產(chǎn)生戒斷癥狀者，稱為成癮性(addiction)。5．長期用藥（1）耐受性(tolerance)：指連續(xù)用藥后出現(xiàn)的藥物反應(yīng)性降低。協(xié)同(synergism)、拮抗(antagonism)等作用。二、 藥物方面因素1． 藥物理化性質(zhì)2． 藥物劑型3． 給藥方法（1） 給藥劑量（2） 給藥途徑（3） 用藥時間（4） 給藥間隔（5） 療程4． 聯(lián)合用藥（1）配伍禁忌(inpatibility)：指藥物在體外配伍直接發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)而影響藥物療效或毒性反應(yīng)。5．遺傳因素。13．維持量(maintenance dose, Am)Am = CL x TC x t x FTC: 目標(biāo)濃度，t: 劑量間隔，F(xiàn): 生物利用度； 如果TC 等于 Css,Am = Css x K x t 或 = (MTCMEC) x Vd14．負(fù)荷劑量(loading dose, Dl)Dl = Css x Vd = RA/Ke = ，當(dāng) t 為 t1/2, Dl = Dm/ = D/ = 2Dm15．房室模型(partment model)一室模型(onepartment model)二室模型(twopartment model)第四章影響藥物作用的因素【目的要求】熟悉和理解藥效學(xué)、藥代學(xué)方面影響藥物作用的因素，掌握合理用藥的原則。 RE = CL x Cp8．清除速率常數(shù)(elimination rate constant, Ke)Ke = 9．穩(wěn)態(tài)血濃（steady state concentration, Css）一次給藥,經(jīng)5個 t1/2 %, 多次給藥, 經(jīng)5個 t1/2 達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃(steady state concentration, Css)的 % 。logCt = logC0 – ke/ x tt = logC0/Ct x 當(dāng) Ct = 1/2C0, t 是半衰期(t1/2)t1/2 = log2 x 6. 血漿清除率(plasma clearance, CL)單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈。口服生物利用度 F = A/D x 100% = AUC(oral)/AUC(iv) x 100% = AUCtest/AUCstandard x 100%4．表觀分布容積(apparent volume of distribution, Vd)：指靜脈注射一定量藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計算該藥所占的血漿容積。dC/dt = keC1 = keC， Ct = C0eket2．零級動力學(xué)(zero order kinetics) 單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量消除。其他排泄途徑尚有唾液、乳汁、汗腺及淚液等。而分泌機(jī)制相同的的兩類藥物合用時經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)可發(fā)生競爭性抑制。腎臟對藥物的排泄主要經(jīng)腎小球?yàn)V過((glomerular filtration)、腎小管主動分泌(glomerular tubule secretion)和腎小管的被動重吸收(glomerular tubule reabsorption)。五、藥物的排泄(excretion)是指藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。能增強(qiáng)酶活性的藥物稱肝藥酶誘導(dǎo)劑(enzyme inducer)，而能夠減弱酶活性的藥物稱肝藥酶抑制劑(enzyme inhibitor)。藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化必須在酶的催化下才能進(jìn)行，這些酶分為兩類，即專一性酶和非專一性酶，非專一性酶主要指存在與肝細(xì)胞微粒體的肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)(hepatic microsomal mixed function oxidase system)，簡稱肝藥酶。四、藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。三、藥物吸收后隨血液循環(huán)到個組織器官中的過程叫分布(distribution)，影響藥物分布的因素主要有藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、體液