【正文】 菌、腦膜炎球菌，志賀菌屬，大腸桿菌、傷寒桿菌，產氣桿菌及變形桿菌等有良好抗菌活性，此外對少數(shù)真菌，衣原體、原蟲（瘧原蟲和弓形體也有效）；②細菌對各種磺胺藥間有交叉耐藥性；③磺胺藥中有可供局部應用，腸道不易吸收及口服易吸收者，后者吸收完全血藥濃度高，組織分布廣；④磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)腦膜通透性好，腦脊液內藥物濃度高；⑤主要經肝代謝滅活，形成乙?；锖笕芙舛鹊?，易引起血尿，結晶尿及腎臟損害；⑥不良反應較多，常見有惡心、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、溶血性貧血，粒細胞減少，肝臟損害、腎損害等。如將氨苯碘胺分子中的對位氨基上一個氫原子(R2)取代則可得到口服難吸收的，用于腸道感染的磺胺藥如柳氮磺胺吡啶等等?！窘Y構和分類】磺胺類藥是人工合成的氨苯磺胺衍生物。在臨床上現(xiàn)已大部被抗生素及喹諾酮類藥取代，但由于磺胺藥有對某些感染性疾?。ㄈ缌髂X、鼠疫）、具有療效良好，使用方便、性質穩(wěn)定、價格低廉等優(yōu)點，故在抗感染的藥物中仍占一定地位。偶有抽搐精神癥狀，停藥可消退?！舅幚韺W共同特性】①抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內有強大的殺菌作用，對金葡菌及產酶金葡菌也有良好抗菌作用；②細菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性；③口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；體內分布廣，組織體液濃度高，可達有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對較長，大多為3～7小時以上。耐藥菌株DNA螺旋酶的活性改變主要由于gyrA基因突變所致。耐藥機理研究證實主要是染色體突變，不存在質粒介導的耐藥性。氟喹諾酮類藥對人體細胞拓樸異構酶Ⅱ影響較小。本類藥體外對DNA螺旋酶的半抑制濃度（IC50）與其對細菌的MIC呈一定的平行關系。細菌在合成DNA過程中，DNA螺旋酶的A亞單位將染色體DNA正超螺旋的一條單鏈（后鏈）切開，接著B亞單位使DNA的前鏈后移，A亞單位再將切口封住，形成了負超螺旋。【作用機制】 喹諾酮類通過抑制DNA螺旋酶作用，阻礙DNA合成而導致細菌死亡。同時有光敏反應。⑵　7位引進哌嗪環(huán)可提高對金葡菌及綠膿桿菌的抗菌作用（如諾氟沙星），哌嗪環(huán)被甲基哌嗪環(huán)取代（如培氟沙星），則脂溶性增加，腸道吸收增強，細胞的穿透性提高，半衰期延長。1979年合成諾氟沙星（norfloxacin），隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于臨床的第一個喹諾酮類藥（實是萘啶酮），抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現(xiàn)已不用。第四十三章 人工合成抗菌藥第一節(jié) 喹諾酮類藥物一、概述喹諾酮類quinolones是人工合成的含4喹諾酮基本結構，對細菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。新生兒與早產兒劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭（灰嬰綜合征），這是由于他們的肝發(fā)育不全，排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過程受限制，導致藥物在體內蓄積。為了防止造血系統(tǒng)的毒性反應，應避免濫用，應用時應勤查血象，氯霉素也可產生胃腸道反應和二重感染。此反應屬于變態(tài)反應與劑量療程無直接關系。癥狀有二：一為可逆的各類血細胞減少，其中粒細胞首先下降，這一反應與劑量和療程有關。必要時可用靜脈滴注給藥?？捎糜谟刑匦ё饔玫膫?、副傷寒和立克次體病等及敏感菌所致的嚴重感染。某些革蘭陰性菌通過染色體突變使外膜特異性蛋白質缺失，造成外膜對氯霉素的通透性降低，藥物無法進入細胞內發(fā)揮抗菌作用。革蘭陽性和陰性菌均可通過突變、接合或轉道機制，獲得氯霉素耐藥基因，但耐藥性產生較慢。【作用機制及耐藥性】氯霉素與細菌核糖體50S亞基上的肽酰轉移酶作用位點可逆性結合，阻止P位上肽鏈的末端羧基與A位上的氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反應，從而阻止肽鏈延伸，使蛋白質合成受阻。【抗菌作用】氯霉素對革蘭陽性、陰性細菌均有抑制作用，且對后者的作用較強。多西環(huán)素 米諾環(huán)素第二節(jié)　 氯霉素類氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委內瑞拉鏈絲菌產生的抗生素。也能加劇原有的腎功能不全，影響氨基酸代謝而增加氮質血癥。妊娠五個月以上的婦女服用這類抗生素，可使出生的幼兒乳牙釉質發(fā)育不全并出現(xiàn)黃色沉積，引起畸形或生長抑制。此種情況必須停藥并口服萬古霉素。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎、可用抗真菌藥治療。此外，合并應用腎上腺皮質激素、抗代謝或抗腫瘤藥物也更容易誘發(fā)二重感染。廣譜抗生素長期應用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘機在體內繁殖生長，造成二重感染，又稱菌群交替癥。對立克次體感染和斑疹傷寒、恙蟲病以及支原體引起的肺炎有良效，為首選藥物。極高濃度時具有殺菌作用。耐藥產生的機制有四種：⑴藥物促進細菌核糖體保護蛋白基因表達增強，大量生成的核糖體保護蛋白與核糖體相互作用，保護細菌的蛋白質合成不受藥物影響；⑵藥物使大腸埃希菌的染色體突變，導致膜孔蛋白減少，阻礙四環(huán)素類藥物的進入；⑶細菌產生四環(huán)素類藥物泵出基因，其表達的膜蛋白具有排出四環(huán)素陽離子復合物的作用，使菌體內藥物濃度降低；⑷細菌產生滅活酶，使藥物失活。其次四環(huán)素類還可引起細胞膜通透性改變，使胞內的核苷酸和其他重要成分外漏，從而抑制DNA復制。四環(huán)素類屬快速抑菌劑，在高濃度時也有殺菌作用。對于革蘭陰性細菌，藥物首先以被動擴散方式經細胞外膜的親水性通道轉運，再以主動轉運方式經細胞漿膜的能量依賴系統(tǒng)泵入胞漿內。對綠膿桿菌、病毒與真菌無效?！究咕饔谩靠咕V廣，對革蘭陽性的肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及部分葡萄球菌、破傷風桿菌和炭疽桿菌等；對革蘭陰性細菌中的腦膜炎球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、巴氏桿菌屬、布氏桿菌等及某些厭氧菌（如擬桿菌、梭形桿菌、放線菌）都有效。不良反應有前庭神經功能損害，但較鏈霉素少見，對腎臟毒性則較多見。三、常用的氨基糖苷類抗生素鏈霉素（streptomycin）是由鏈絲菌培養(yǎng)液提取而得，鏈霉素對多數(shù)革蘭陰性菌有強大抗菌作用，但因毒性與耐藥性問題，限制了它的臨床應用。2. 膜通透性的改變：由于外膜孔蛋白結構的改變，降低了對氨基糖苷類抗生素的通透性，菌體內藥物濃度下降。此為耐藥性的主要機制，不同類型的酶可滅活不同的氨基糖苷類抗生素，有的可滅活多種藥物，有的僅滅活少數(shù)藥物。4. 過敏反應　 氨基糖苷類可以引起嗜酸粒細胞增多，各種皮疹，發(fā)熱等過敏癥狀，也可引起嚴重過敏休克，尤其是鏈霉素引起的過敏休克發(fā)生率僅次于青霉素G，應引起警惕。2. 腎毒性　氨基糖苷類主要經腎排泄并在腎（尤其是皮質部）蓄積，主要損害近曲小管上皮細胞，但不影響腎小球。30～90分鐘達到峰濃度。口服后血藥濃度很低，可用于胃腸道消毒，但在腎功能損害時，多次口服或直腸內給藥，血藥濃度可蓄積至中毒水平。氨基糖苷類與β內酰胺類都是殺菌藥，但它與后者不同，對靜止期細菌有較強的作用?！究咕饔脵C制】 氨基糖苷類能影響蛋白質合成的許多環(huán)節(jié)：①起始階段，抑制70S始動復合物的形成，②選擇性地與30S亞基上靶蛋白結合（如P10），使mRNA上的密碼錯譯，導致異常的、無功能的蛋白質合成；③阻礙終止因子（R）與核蛋白體A位結合，使已合成的肽鏈不能釋放并阻止70S核蛋白體的解離，最終造成菌體內核蛋白體的耗竭。對各型鏈球菌的作用微弱，腸球菌對之多屬耐藥，但金葡菌包括耐青霉素菌株對之甚為敏感。流感桿菌及肺炎支原體呈中度敏感，但臨床療效不顯著。對沙雷菌屬、產堿桿菌屬、布氏桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、嗜血桿菌及分枝桿菌也具有抗菌作用。一、氨基糖苷類抗生素的共性氨基糖苷類抗生素的化學結構基本相似，因此具有共同特點，如水溶性好，性質穩(wěn)定；此外，在抗菌譜，抗菌機制，血清蛋白結合率，胃腸吸收，經腎排泄，及不良反應等方面也有共性。多粘菌素對生長繁殖期和靜止期的細菌都有效。對多數(shù)革蘭陰性桿菌有殺滅作用。多粘菌素包括多粘菌素B（polymyxin　B）及多粘菌素E（polymyxin 　E；粘菌素，colistin），二者具有相似的藥理作用。靜脈滴注時偶可發(fā)生惡心、寒戰(zhàn)、藥熱、皮疹及皮膚瘙癢等。靜脈滴注正常人血漿t1/2為5～11小時，腎功能不全者t1/2可延長（2～9）天?？诜晃眨蟛糠纸浖S便排泄。抗菌機制為阻礙細菌細胞壁合成?！静涣挤磻績伤幙诜蜃⑸渚梢鹞改c道反應，一般反應輕微，表現(xiàn)為胃納差，惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉，但也有出現(xiàn)嚴重的假膜性腸炎者，多見于林可霉素。用于治療厭氧菌也有較好療效。兩藥都能滲入骨及其他組織，前者的血藥濃度約為后者的2倍，但不透過血腦屏障，其t1/2為2～，藥物主要在肝代謝滅活，約90%經尿排出。紅霉素與林可霉素能互相競爭結合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用。對革蘭陰性菌大都無效。由于克林霉素抗菌作用更強、口服吸收好且毒性較小，故臨床較為常用。耐藥機制：1. 產生滅活酶2. 靶位的結構改變3. 攝入減少或排出增多二、林可霉素類林可霉素（linycin）由鏈絲菌（S. lincolensis）產生，克林霉素（clindamycin ）是林可霉素7位OH為Cl取代而成。按照化學結構分類：1. 14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素等。本類藥的共同特點為：①抗菌譜窄，比青霉素G略廣，主要作用于需氧革蘭陽性菌和陰性球菌、厭氧菌，以及軍團菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等；②細菌對本類各藥間有不完全交叉耐藥性；③在堿性環(huán)境中抗菌活性較強，治療尿路感染時常需堿化尿液；④口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；⑤血藥濃度低，組織中濃度相對較高，痰、皮下組織及膽汁中明顯超過血藥濃度；⑥不易透過血腦屏障；⑦主要經膽汁排泄，進行肝腸循環(huán)；⑧毒性低微。第四十章 大環(huán)內酯類、林可霉素類及多肽類抗生素一、大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類抗生素是一類具有12～16碳內酯環(huán)共同化學結構的抗菌藥。舒巴哌酮（sulperazone）為舒巴坦和頭孢哌酮（1：1）混合物，可供在靜脈滴注。（sulbactam，青霉烷砜）為半合成β內酰胺酶抑制劑，對金葡菌與革蘭陰性桿菌產生的β內酰胺酶有很強且不可逆抑制作用，抗菌作用略強于克拉維酸，但需要與其他β內酰胺類抗生素合用，有明顯抗菌協(xié)同作用。與多種β內酰胺類抗菌素合用時，抗菌作用明顯增強。氨曲南（aztreonam）是第一個成功用于臨床的單環(huán)β內酰胺類抗生素，對需氧革蘭陰性菌具有強大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點，可用于青霉素過敏患者并常作為氨基甙類的替代品使用。抗菌譜廣，對革蘭陰性菌作用較強，對多種β內酰胺酶穩(wěn)定。多數(shù)頭孢菌素的血漿t1/2均較短（～），但頭孢曲松的t1/2最長，可達8小時。其中以頭孢哌酮為最高，其次為頭孢曲松。第三代頭孢菌素還可透入眼部眼房水。在滑囊液、心包積液中均可獲得高濃度。但頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢克洛能耐酸，胃腸吸收好，可口服。細菌對頭孢菌素類與青霉素類之間有部分交叉耐藥現(xiàn)象。本類藥與青霉素類，氨基甙類抗生素之間有協(xié)同抗菌作用。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有高效，對β內酰胺酶高度穩(wěn)定，可用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細菌感染。特點有：①對革蘭陽性菌有相當抗菌活性，但不及第一、二代頭孢菌素，對革蘭陰性菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如脆弱類桿菌均有較強的作用；②其血漿t1/2較長，體內分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液中；③對β內酰胺酶有較高穩(wěn)定性；④對腎臟基本無毒性。特點有：①對革蘭陽性菌作用與第一代頭孢菌素相仿或略差，對多數(shù)革蘭陰性菌作用明顯增強，部分對厭氧菌有高效，但對綠膿桿菌無效；②對多種β內酰胺酶比較穩(wěn)定；③對腎臟的毒性較第一代有所降低。特點有：①對革蘭陽性菌（包括對青霉素敏感或耐藥的金葡菌）的抗菌作用較第二、三代強，對革蘭氏陰性菌的作用較差；②對青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為革蘭陰性菌的β內酰胺酶所破壞；③對腎臟有一定毒性。本類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強、對胃酸及對β內酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應少，（與青霉素僅有部分交叉過敏現(xiàn)象）等優(yōu)點。本類藥物為抑菌藥。磺芐西林sulbenicillin替卡西林ticarcillin哌拉西林piperacillin阿洛西林azlocillin六、抗革蘭陰性桿菌青霉素類包括美西林和替莫西林。單用時細菌易產生耐藥性，常與慶大霉素合用，但不能混合靜脈注射。特點是對綠膿桿菌及變形桿菌作用較強。五、抗綠膿桿菌廣譜青霉素都為廣譜，特別是對綠膿桿菌有強大作用。經胃腸道吸收良好。【不良反應】有輕微胃腸反應。體液中可達有效抗菌濃度，腦膜炎時腦脊液濃度較高。對革蘭陰性菌有較強的作用，與氯霉素，四環(huán)素等相似或略強，但不如慶大霉素與多粘菌素，對綠膿桿菌無效。四、廣譜青霉素對革蘭陽性及陰性菌都有殺菌作用，還耐酸可口服，但不耐酶。【臨床應用】用于耐藥金葡菌的各種感染，或需長期用藥的慢性感染等。常用的有：苯唑西林（oxacillin，新青霉素Ⅱ），氯唑西林（cloxacillin），雙氯西林（dicloxacillin）與氟氯西林（flucloxacillin）。三、耐酶青霉素化學結構特點是通過?；鶄孺湥≧1）的空間位障作用保護了β內酰胺環(huán)，使其不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。二、耐酸青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素。在青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱為赫氏反應（Herxheimerreaction），或治療矛盾，此反應一般發(fā)生于青霉素開始治療后6～8小時，于12～24小時消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等；同時可有病變加重現(xiàn)象，甚至危及生命。為防止各種過敏反應，應詳細詢問病史，包括用藥史，藥物過敏史，家屬過敏史，并進行青霉素皮膚過敏試驗?！静涣挤磻壳嗝顾氐亩拘院艿?，除其鉀鹽大量靜注易引起高血鉀癥、肌內注射疼痛外，最常見的為過敏反應，有過敏休克、藥疹、血清病型反應、溶血性貧血及粒細胞減少等。還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預防感染性心內膜炎發(fā)生的首選藥。肺炎球菌感染和腦膜炎時也可采用，當病原菌比較耐藥時，可改用萬古霉素或利福平。致病螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對之高度敏感。對青霉素敏感的淋球菌日益少見。革蘭陽性桿菌，白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌如產氣莢膜桿菌、破傷風桿菌、難辨梭菌、丙酸