【正文】 的抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。，口服治療量后血藥濃度為此濃度的100倍，故可發(fā)揮殺菌作用。抗結(jié)核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強(qiáng)。結(jié)核桿菌對(duì)利福平易產(chǎn)生耐藥性，故不宜單用。與異煙肼、乙胺丁醇等合用有協(xié)同作用，并能延緩耐藥性的產(chǎn)生。利福平的抗菌機(jī)制是特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA多聚酶則無影響?！九R床應(yīng)用】主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者。對(duì)耐藥性金葡菌及其他細(xì)菌所致的感染也有效。還用于治療麻風(fēng)病。　　【不良反應(yīng)】較常見的為胃腸道刺激癥狀；少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸，有肝病或與異煙肼合用時(shí)較易發(fā)生。過敏反應(yīng)如皮疹、藥熱、血小板和白細(xì)胞減少等多見于間歇療法，出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)停藥。利福平可激活肝微粒體酶，加速皮質(zhì)激素和雌激素等的代謝，因而它能降低腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等的作用。對(duì)動(dòng)物有致畸胎作用；妊娠早期的婦女和肝功能不良者慎用。乙胺丁醇乙胺丁醇（ethambutol）現(xiàn)作為一線藥應(yīng)用?！　　究咕饔谩恳野范〈歼^去列為抑菌藥，近年發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌內(nèi)、外結(jié)核桿菌有較強(qiáng)殺菌作用。對(duì)鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌，本藥仍有效。主要與利福平或異煙肼等合用。單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢?？咕鷻C(jī)制可能是與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成?！静涣挤磻?yīng)】視神經(jīng)炎是最重要的毒性反應(yīng)反應(yīng)發(fā)生率與劑量、療程有關(guān)，早日發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥，數(shù)周至數(shù)月可自行消失。此外有胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝功能損害等。吡嗪酰胺吡嗪酰胺（pyrazinamide）口服迅速吸收，分布于各組織與體液，2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，t1/2為6小時(shí)，經(jīng)肝代謝為吡嗪酸，約70%經(jīng)尿排泄。酸性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)，故能在細(xì)胞內(nèi)有效殺滅結(jié)核桿菌。結(jié)核菌對(duì)吡嗪酰胺易產(chǎn)生耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥。它已列為抗結(jié)核病基本藥在短程化療中應(yīng)用。過去高劑量、長療程應(yīng)用常見肝毒性與關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，現(xiàn)用低劑量、短程療法，不良反應(yīng)已明顯減少。二、第二線抗結(jié)核病藥對(duì)氨水楊酸對(duì)氨水楊酸（paraaminosalicylic acid，PAS）其鈉鹽和鈣鹽，口服吸收快而完全。分布于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。對(duì)結(jié)核桿菌只有抑菌作用，引起耐藥性緩慢，與其他抗結(jié)核病藥合用，可以延緩耐藥性的發(fā)生。最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、厭食、腹痛及腹泄。飯后服藥或加服抗酸藥可以減輕反應(yīng)。三、新一代抗結(jié)核病藥利福噴汀與利福定　　利福噴汀（rifapentine）和利福定（rifandine）均為利福霉素衍生物。它們的抗菌譜和利福平相同，抗菌效力分別比利福平強(qiáng)8倍與3倍以上，與其他抗結(jié)核藥，如異煙肼、乙胺丁醇等有協(xié)同抗菌作用。此外，它們對(duì)革蘭陽性與陰性菌也有強(qiáng)大的抗菌活性。利福噴汀（微晶）與利福定的t1/2分別為30與5小時(shí)。利福定的治療劑量為利福平的1/2～1/3，利福噴汀劑量與利福平相同，每周用藥1～2次。四、抗結(jié)核病的用藥原則　早期病灶內(nèi)結(jié)核菌生長旺盛，對(duì)藥物敏感，同時(shí)病灶部位血液供應(yīng)豐富，藥物易于滲入病灶內(nèi)，達(dá)到高濃度，可獲良好療效。聯(lián)合用藥可提高療效、降低毒性、延緩耐藥性，并可交叉消滅對(duì)其他藥物耐藥的菌株，使不致成為優(yōu)勢(shì)菌造成治療失敗或復(fù)發(fā)。聯(lián)合用藥二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)則取決于疾病的嚴(yán)重程度，以往用藥情況以及結(jié)核桿菌對(duì)藥物的敏感性。3. 適量 是指用藥劑量要適當(dāng)。4. 堅(jiān)持全程規(guī)律用藥第二節(jié) 抗麻風(fēng)病藥防治麻風(fēng)病的藥物主要為氨苯砜、利福平和氯法齊明等。目前多采用聯(lián)合療法。一、砜類本類藥最常用的是氨苯砜（dapsone，DDS），此外，還有苯丙砜（phenprofen）醋氨苯砜（acedapsone），它們須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氨苯砜或乙酰氨苯砜而顯效。氨苯砜是治療麻風(fēng)病的首選藥物。砜類的抗菌機(jī)制和磺胺類相似，但對(duì)革蘭陽性菌和陰性菌無抗菌活性，對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的直接抑制作用。二、其他藥物氯法齊明（clofazimine）又名氯苯吩嗪，對(duì)麻風(fēng)桿菌有抑制作用，其作用機(jī)制為干擾核酸代謝，抑制菌體蛋白合成，作用較氨苯砜緩慢。利福平對(duì)麻風(fēng)桿菌包括對(duì)氨苯砜耐藥菌株有快速殺菌作用，用藥數(shù)日至數(shù)周，菌體即碎裂呈粒變現(xiàn)象。第四十六章 抗寄生蟲藥第一節(jié) 抗瘧藥瘧疾是由瘧原蟲所引起的、由雌性按蚊傳播的寄生蟲性傳染病。使人致病的瘧原蟲主要有三種：惡性瘧、間日瘧和三日瘧。后二者又稱良性瘧。一、瘧原蟲的生活史及瘧疾的發(fā)病機(jī)制二、抗瘧藥的分類1. 主要用于控制癥狀的抗瘧藥 氯喹、奎寧、青蒿素，能殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體，中斷瘧原蟲的無性生殖周期，發(fā)揮控制癥狀發(fā)作和癥狀抑制性預(yù)防作用。2. 主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物 伯氨奎等。3. 主要用病因性預(yù)防的抗瘧藥 乙胺嘧啶、磺胺類等。三、常見的抗瘧藥1. 主要用于控制癥狀的抗瘧藥氯喹（chlorquine）是人工合成的4氨喹啉類衍生物。【藥理作用和臨床應(yīng)用】1．抗瘧作用氯喹對(duì)間日瘧和三日瘧原蟲，以及敏感的惡性瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體有殺滅作用。能迅速治愈惡性瘧；有效地控制間日瘧的癥狀發(fā)作，也可用于癥狀抑制性預(yù)防。其特點(diǎn)是療效高、生效快。多數(shù)病例在用藥后24～48小時(shí)內(nèi)發(fā)作停止，48～72小時(shí)內(nèi)血中瘧原蟲消失。氯喹抗瘧作用機(jī)制復(fù)雜。應(yīng)用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認(rèn)為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機(jī)制。氯喹可插入DNA雙螺旋鏈之間，形成DNA氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。再者，氯喹為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi)，必然使其細(xì)胞液的PH值增大，形成對(duì)蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲的繁殖。瘧原蟲對(duì)氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。2．抗腸道外阿米巴病作用氯喹對(duì)阿米巴痢疾無效。但由于它在肝組織內(nèi)分布的濃度比血藥濃度高數(shù)百倍，對(duì)阿米巴肝膿腫有效。3．其他作用氯喹偶而用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也常用于碟形紅斑狼瘡。但對(duì)后者的療效尚無定論，而且用量大，易引起毒性反應(yīng)。奎寧奎寧（quinine）是從金雞納樹皮中提得的一種生物堿。金雞納樹原產(chǎn)南美洲，自古當(dāng)?shù)鼐用窦从闷錁淦ぶ委煰懠病?820年分離出奎寧后，迅即用于臨床，曾是治療瘧疾的主要藥物。自合成氯喹等藥后，奎寧已不作首選抗瘧藥用。但當(dāng)今氯喹的耐藥性問題日趨嚴(yán)重，因而奎寧又被重視?！究汞懽饔煤团R床應(yīng)用】奎寧對(duì)各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，能控制臨床癥狀。但療效不及氯喹而毒性較大。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是嚴(yán)重的腦型瘧?？鼘幵诟蝺?nèi)迅速氧化失活并由腎排出，加之毒性較大，因此不用于癥狀抑制性預(yù)防。對(duì)紅細(xì)胞外期無效，對(duì)配子體亦無明顯作用?！静涣挤磻?yīng)】1．金雞納反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾。因?yàn)榭鼘幍米越痣u納樹皮，金雞納樹的其他生物堿也有此反應(yīng)，故稱金雞納反應(yīng)。2．心肌抑制作用奎寧降低心肌收縮力、減慢傳導(dǎo)和延長心肌不應(yīng)期。但不及其D異構(gòu)體奎尼丁的作用明顯。靜脈注射時(shí)可致血壓下降和致死性心律失常。用于危急病例時(shí)，僅可靜脈滴注。3．特異質(zhì)反應(yīng)少數(shù)惡性瘧患者即使應(yīng)用很小劑量也能引起急性溶血，發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、背痛、血紅蛋白尿（黑尿）和急性腎功能衰竭，甚至死亡。4．子宮興奮作用 奎寧對(duì)妊娠子宮有興奮作用，故孕婦忌用。5．中樞神經(jīng)抑制有微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用。也可引起頭暈、精神不振等癥狀。6. 能刺激胰島b細(xì)胞，可引起高胰島素血癥和低血糖。甲氟喹甲氟喹（mefloquine）和奎寧都屬喹啉甲醇衍生物。鑒于奎寧對(duì)耐多藥蟲株至少還保留部分抗瘧作用，通過改變奎寧的結(jié)構(gòu)而獲得甲氟喹。甲氟喹也是一種殺瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體的藥物。用于控制癥狀，生效較慢。青蒿素和蒿甲醚青蒿素（artemisinin,qinhaosu）是從黃花蒿（Artemisia annua L.）及其變種大頭黃花蒿中提取的一種倍半萜內(nèi)酯過氧化物。是根據(jù)中醫(yī)“青蒿截瘧”的記載而發(fā)掘出的新型抗瘧藥。應(yīng)將黃花蒿與同屬另一植物青蒿（）相區(qū)別，后者不含青蒿素，無抗瘧作用。由于對(duì)耐氯喹蟲株感染有效，青蒿素受到國內(nèi)、外廣泛重視?！究汞懽饔煤团R床應(yīng)用】青蒿素對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，對(duì)紅細(xì)胞外期無效。用于治療間日瘧和惡性瘧，即期癥狀控制率可達(dá)100%。與氯喹只有低度交叉耐藥性，用于耐氯喹蟲株感染仍有良好療效。青蒿素可透過血腦屏障，對(duì)兇險(xiǎn)的腦型瘧疾有良好搶救效果。青蒿素也可誘發(fā)耐藥性，但比氯喹為慢。與周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延緩耐藥性的發(fā)生。青蒿素治療瘧疾最大的缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高，口服給藥時(shí)近期復(fù)發(fā)率可達(dá)30%以上。這可能與其在體內(nèi)消除快，代謝產(chǎn)物無抗瘧活性有關(guān)。與伯氨喹合用，可使復(fù)發(fā)率降至10%左右。蒿甲醚（artemether）為青蒿素的12β甲基二氫衍生物。其溶解度較大，可制成澄明的油針劑注射給藥?？汞懟钚员惹噍锼貜?qiáng)2. 主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物 伯氨喹伯氨喹（primaquine）是人工合成的8氨喹啉類衍生物?！舅幚碜饔煤团R床作用】伯氨喹主要對(duì)間日瘧紅細(xì)胞外期（或休眠子）和各種瘧原蟲的配子體有較強(qiáng)的殺滅作用，是根治間日瘧和控制瘧疾傳播最有效的藥物。對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期無效，不能控制瘧疾癥狀的發(fā)作。通常均需與氯喹等合用。瘧原蟲對(duì)此藥很少產(chǎn)生耐藥性。 3. 主要用病因性預(yù)防的抗瘧藥 乙胺嘧啶乙胺嘧啶（pyrimethamine）是目前用于病因性預(yù)防的首選藥?！舅幚碜饔煤团R床作用】乙胺嘧啶對(duì)惡性瘧和間日瘧某些蟲株的原發(fā)性紅細(xì)胞外期有抑制作用，用作病因預(yù)防藥，作用持久，服藥一次，預(yù)防作用可維持一周以上。此藥并不能直接殺滅配子體，但含藥血液隨配子體被按蚊吸入后，能阻止瘧原蟲在蚊體內(nèi)的孢子增殖，起控制傳播的作用。磺胺類和砜類磺胺類和砜類與PABA競爭二氫葉酸合成酶，從而抑制瘧原蟲二氫葉酸的合成。單用時(shí)效果較差，僅抑制紅細(xì)胞內(nèi)期，主要用于耐氯喹的惡性瘧。對(duì)紅細(xì)胞外期無效。與乙胺嘧啶或TMP等二氫葉酸還原酶抑制劑合用，可增強(qiáng)療效。常用制劑為周效磺胺和氯苯砜。第二節(jié) 抗阿米巴病藥及抗滴蟲病藥一、抗阿米巴病藥阿米巴病為溶組織內(nèi)阿米巴原蟲的感染。人經(jīng)口感染阿米巴包囊，在腸腔內(nèi)脫囊而出成為小滋養(yǎng)體，在結(jié)腸內(nèi)與腸道菌叢共生。小滋養(yǎng)體在隨宿主腸內(nèi)容下移過程中，逐漸轉(zhuǎn)變成包囊。此時(shí)并無癥狀，稱為排包囊者，是重要的傳染源。小滋養(yǎng)體在一定條件下侵入腸壁，成為大滋養(yǎng)體，因破壞腸組織而引起阿米巴痢疾。大滋養(yǎng)體不能形成包囊，但可經(jīng)血流至肝和其他器官引起阿米巴炎癥和膿腫，統(tǒng)稱為腸外阿米巴病?？拱⒚装筒∷幍倪x用主要根據(jù)感染部位和類型。急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴病首選甲硝唑；而依米丁和氯喹只在甲硝唑無效或禁忌時(shí)偶可使用。對(duì)于排包囊者腸腔內(nèi)的小滋養(yǎng)體和阿米巴痢疾急性癥狀控制后腸腔內(nèi)殘存的小滋養(yǎng)體，則宜選用主要分布于腸腔內(nèi)的二氯尼特，偶可考慮應(yīng)用鹵化喹啉類、巴龍霉素和四環(huán)素等。甲硝唑甲硝唑（metronidazole）又稱滅滴靈，為咪唑衍生物?！舅幚碜饔煤团R床作用】1. 抗阿米巴作用甲硝唑?qū)Π⒚装痛笞甜B(yǎng)體有直接殺滅作用。治療急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴病效果最好。2. 抗滴蟲作用甲硝唑?qū)﹃幍赖蜗x亦有直接殺滅作用。3. 抗賈第鞭毛蟲作用甲硝唑是目前治療賈第鞭毛蟲病最有效的藥物。二氯尼特二氯尼特（diloxanide）通常用其糠酸酯(diloxanide furoate),是目前最有效的殺包囊藥。依米丁和去氫依米丁依米?。╡metine）是吐根中提得的一種生物堿，又稱吐根堿。其衍生物去氫依米?。╠ehydroemetine）抗阿米巴作用更強(qiáng)。氯喹氯喹為抗瘧藥（見第四十五章），也有殺滅阿米巴滋養(yǎng)體的作用?？诜蟾沃袧舛缺妊獫{濃度高數(shù)百倍，而腸壁的分布量很少，對(duì)腸阿米巴病無效，僅用于甲硝唑無效或禁忌的阿米巴肝炎或肝膿腫病人。巴龍霉素為氨基糖苷類抗生素第三節(jié) 抗血吸蟲病和抗絲蟲病藥一、抗血吸蟲病藥長期以來，酒石酸銻鉀是主要的特效藥。但它有毒性大、療程長、必須靜脈注射等缺點(diǎn)。70年代發(fā)現(xiàn)吡喹酮高效、低毒、療程短、口服有效，是血吸蟲病防治史上的一個(gè)突破，現(xiàn)已完全取代酒石酸銻鉀。吡喹酮吡喹酮（praziquantel）為吡嗪異喹啉衍生物，為廣譜抗吸蟲藥和驅(qū)絳蟲藥，尤以對(duì)血吸蟲有殺滅作用而受重視。對(duì)線蟲和原蟲感染無效。【抗蟲作用】吡喹酮除對(duì)血吸蟲有殺滅作用外，對(duì)其他吸蟲，如華支睪吸蟲、姜片吸蟲、肺吸蟲，以及各種絳蟲感染和其幼蟲引起的囊蟲癥、包蟲病都有不同程度的療效。二、抗絲蟲病藥　乙胺嗪乙胺嗪（diethylcarbamazine）的枸櫞酸鹽稱海群生(hetrazan)?！究瓜x作用和臨床應(yīng)用】服用乙胺嗪后，班氏絲蟲和馬來絲蟲的微絲蚴迅速從患者血液中減少或消失。對(duì)淋巴系統(tǒng)中的成蟲也有毒殺作用，但需較大劑量或較長療程。在體外，乙胺嗪本身或服過乙胺嗪的動(dòng)物血清，對(duì)微絲蚴和成蟲并無毒殺作用。其抗蟲作用機(jī)制可能有兩方面：一是其分子中的哌嗪部分使微絲蚴之肌組織發(fā)生超極化，失去活動(dòng)能力，以致不能停留于宿主周圍血液中；再一是破壞微絲蚴體被之完整性，使其易于遭受宿主防衛(wèi)機(jī)制的破壞。第四節(jié) 抗蠕蟲藥腸道蠕蟲包括絳蟲、鉤蟲、蛔蟲、蟯蟲、鞭蟲和姜片蟲等。不同蠕蟲對(duì)不同藥物的敏感性不同，因此，必須針對(duì)不同的蠕蟲感染正確選藥。近年來不斷有廣譜、高效的驅(qū)腸蠕蟲藥問世，使選藥更為方便易行，而且有些藥物對(duì)由腸蠕蟲病引起的組織型感染也有效。甲苯達(dá)唑【驅(qū)蟲作用】甲苯達(dá)唑（mebendazole）為一高效、廣譜驅(qū)腸蠕蟲藥。它選擇性地使線蟲的體被和腸細(xì)胞中的微管消失，抑制蟲體對(duì)葡萄糖的攝取減少糖原量，減少ATP生成，妨礙蟲體生長發(fā)育。對(duì)多種線蟲的成蟲和幼蟲有殺滅作用。對(duì)蛔蟲、蟯蟲、鞭蟲、鉤蟲、絳蟲感染的療效常在90%以上，尤其適用于上述蠕蟲的混合感染。本品對(duì)鉤蟲卵、蛔蟲卵和鞭蟲卵有殺滅作用，有控制傳播的重要意義