【正文】 。生產管理原料藥應按注冊批準的工藝生產。21在決定批次方行前，所有偏差、調查和超標的報告都應作為批記錄的一部分予以審核?？杀ＷC中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時限。按生產階段或時間計算的預期收率范圍及計算方法；取樣方法說明、中間控制及其合格標準；操作順序；如果投料量不固定，應注明每種批量或產率的計算方法。如果使用專用設備，清潔、維護及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨保存。中間體或原料藥生產中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對質量有重要影響時，也應當制定相應的質量標準。系統(tǒng)的驗證，水系統(tǒng)的驗證，設備的確認，非專用設備的清洗驗證，工藝驗證和變更控制等，對于無菌原料藥，還應檢查無菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗證、滅菌系統(tǒng)的驗證等。應根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩(wěn)定性確定。驗證管理清潔規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。驗證管理清潔驗證清潔驗證一般應針對污染及物料夾帶易給原料質量帶來最大風險的狀況及工藝步驟。18驗證管理應該建立一個正式的變更控制體系以評價可能影響中間體或原料藥的生產和控制的所有變更。工藝體系或工藝過程如果沒有重大的變更并能一致性地生產出合格的產品，定期質量審核可以取代重新驗證。4）工藝驗證時可增加抽樣頻率和數量，并應進行產品穩(wěn)定性考察。在驗證過程中還應考察中間體和成品的收率以考察工藝的穩(wěn)定性。2）工藝驗證期間，應對關鍵的工藝參數進行監(jiān)控。1030前驗證和同步驗證通常采用三個連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的17一致性（例如復雜的原料藥生產工藝，或周期很長的原料藥生產工藝）?？蓽y試留樣以獲得數據進行生產工藝的回顧性驗證。驗證管理3）回顧性驗證的批次應當是驗證階段中所有的生產批次，包括不合格批次。已設定合適的中間控制項目和合格標準；該驗證方法適用與下列情況：因原料藥生產批數不多、原料藥不經常生產，或用驗證過的工藝生產原料藥，但該生產工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產獲得現成的數據時，可進行同步驗證。關鍵的工藝參數或特性通常應在研發(fā)階段、中試階段或根據歷史的資料和數據確定，應規(guī)定重復性工藝操作的必要范圍。原料藥工藝驗證前要確定原料藥生產的關鍵步驟和關鍵參數?？照{系統(tǒng)驗證、水系統(tǒng)驗證及無菌原料所用的滅菌設備的驗證方法與制劑一樣。15物料的檢查檢查員會重點檢查物料的貯存條件、取樣環(huán)境、物料的標識、不合格物料和標簽的管理。大型貯槽的檢修口、進料和出料管道應該標識清楚。在發(fā)送時應該記錄該號碼，現場應有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系，大宗發(fā)酵如玉米等用原料存貯時可不按批堆放，但應有臺賬詳細記錄相應的情況。大批量物料不必從待檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更換狀態(tài)標識的辦法來確保批準的物料不被使用?；旌秃蟮娜軇ㄆ谶M行抽檢。免檢應說明理由并有正式記錄。至少應對三批物料做全檢后，并于供應商的檢驗報告比較，應定期檢查供應商檢驗報告的可靠性。應至少對每批物料進行一項鑒別試驗。用于生產過程中產生的易對生產環(huán)境產生污染廢棄物的出口不宜與物料進口合用一個氣閘室或傳遞窗（柜），宜單獨設置專用的設施。傳遞窗（柜）兩邊的傳遞門，應有防止同時被打開的措施，密封性好并易于清潔。生產過程中廢棄物出口不應與物料進口合用一個氣閘或傳遞窗（柜），宜單獨設置廢棄物傳遞裝置?？稍O置原輔料外包裝清潔室、包裝材料清潔室、滅菌室等。用于原料的質量要求不同，因此對關鍵原料供應商的評價應著重放在生產小試結果和以前生13產情況的分析評價上。物料管理原料藥生產企業(yè)應該建立對關鍵原料供應商的評價體系。C在原料藥廠要特別注意其原料的規(guī)格可能不是一個技術指標，而是一個經濟指標。一些就是生產中的原料，如生產甾體激素用的薯蕷皂甙就是來自薯蕷。來源于農業(yè)產品。物料管理原料藥生產中用的原料從其來源上分大概有下面幾個類別：12基本化工原料。設備的檢查檢查員一般重點檢查工藝設備能否適合工藝規(guī)程中各項工藝參數的要求，多功能設備的清潔是否能達到防止原料藥交叉污染的要求，關鍵生產設備的維護保養(yǎng)是否符合原料藥生產的要求。共用設備生產不同原料藥的中間體的清潔要求次之，但仍要嚴格的清潔驗證。設備多功能設備的清潔是防止原料藥交叉污染的關鍵，清潔的限度要求與設備所生產的原料藥中間體相關。如有影響原料藥質量的殘留物，更換批次時，也應對設備進行徹底的清潔，以防止交叉污染。難以清潔的特定類型的設備可以專用于特定中間產品、原10料藥的生產或儲存。應該按書面規(guī)程和計劃對中間體和原料藥的質量有關的控制、稱量、測量、監(jiān)控和測試設備進行校驗。原料藥生產宜使用密閉設備；密閉設備、管道可以安置于室外。由于物料性質的約束，設備的材質多種多樣，如不銹鋼、碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。其它設備大多是分離與輸送等輔助設備，如過濾、蒸餾、真空、壓縮氣體，加熱等。9設備原料藥生產用的設備必須與其工藝相配套，其大多數為薄壁的設備。2級層流保護或密閉保護；無菌操作區(qū)是否設置水池和地漏；10消毒器是否有記錄時間；相關檢測指標是否設置警戒限和行動限；注射用水溫度控制是否符合要求；純化水和注射用水管道是否相通；壓縮空氣和氮氣系統(tǒng)是否定期檢測；終端過濾是否定期做完整性試驗和定期更換；是否有報警裝置以避免傳遞窗、滅菌柜在無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域兩側的門同時打開；傳送帶是否在符合潔凈級別的區(qū)域之間穿過；產品和組分直接暴露的區(qū)域是否有8廠房與設施的檢查對于無菌原料藥的檢查：無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域是否嚴格分開；無菌區(qū)域和非無菌空調系統(tǒng)是否獨立；無菌區(qū)域空調系統(tǒng)是否設置熏蒸消毒設施；無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域之間的傳遞窗是否帶層流；物料進出是否采取單向。廠房與設施的檢查檢查員在檢查原料藥廠房設施時，一般會著重檢查防止污染的設施是否合適和到位。粉塵應朝一個方向進行收集，并有適當除塵過濾，以控制污染風險。潔凈走廊對工具和清潔器具的待清潔間應保持相對正壓；工具和清潔器具的待清潔間對已清潔間應保持相對負壓。這種設計增加了粉塵等污染物擴散的機會和產品交叉污染的風險。當非無菌原料藥生產廠打算或者聲稱該工藝用水適用于生產無菌藥品時，則最終分離和精制階段的用水應作細菌總數、控制菌和內毒素的監(jiān)測和控制。去離子水是原料藥生產中常用的一種工藝用水。應當有數據證明工藝用水對產品質量沒有負面影響。除了符合法規(guī)中關于工藝用水的強制性規(guī)定外，企業(yè)應能證明，原料藥生產中使用的水適合預定的用途和工藝的要求。水系統(tǒng)在中國，非無菌原料藥的非精制階段生產用水應至少符合中國飲用水的國家標準與無菌制劑生產相比，無菌原料藥的生產過程中有更多的暴露環(huán)節(jié)，無菌風險更大。原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。廠房與設施易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符5