【正文】 3. High uric acid levels (565 181。 Davis Jr NS, JAMA 1897, 29:261 至今為止，國際上已有 16個(gè) 較大規(guī)模的前瞻 性的流行病學(xué)研究對尿酸與心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的 關(guān)系進(jìn)行了評價(jià) ， 其中 15個(gè) 研究的結(jié)果顯示尿酸 可預(yù)測心血管病的發(fā)病危險(xiǎn)， 10個(gè) 研究發(fā)現(xiàn)血清 尿酸增高是心血管病發(fā)病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。 尿酸性腎病類型 – 急性尿酸性腎病 – 慢性尿酸性腎病 – 尿酸結(jié)石 痛風(fēng)性腎病 腎髓質(zhì)或乳頭處尿酸鹽結(jié)晶 慢性間質(zhì)性炎癥 腎小球 血管床受累 腎小管 萎縮 ,管腔閉塞 腎功能不全：蛋白尿 血尿 等滲尿 高血壓 氮質(zhì)血癥 尿毒癥 高血壓 動脈硬化 繼發(fā)感染 腎結(jié)石 腎內(nèi)小鈣化 ? 痛風(fēng)性腎病患者通?；纪达L(fēng)長達(dá) 10年以上 ，平均年齡 55歲 ， 常伴發(fā)退行性血管病變 ?蛋白尿發(fā)生率為 20%－ 50%， 此時(shí)表明已有腎臟損害 ， 尿中管型出現(xiàn)說明腎臟損害較為嚴(yán)重 臨床特點(diǎn) 腎動脈硬化 痛風(fēng)石沉積 腎間質(zhì)纖維化 尿酸鹽結(jié)晶 高尿酸血癥腎病 ? 亦稱為急性梗阻性腎病 ? 主要見于放療、化療等致急劇明顯的血、尿尿酸增高，導(dǎo)致腎小管急性、大量、廣泛的尿酸結(jié)晶阻塞 —— 急性腎衰竭。編碼尿調(diào)節(jié)素的基因突變可能導(dǎo)致 FJHN。 % % 高尿酸血癥與痛風(fēng) ? 高尿酸血癥（ Hyperuricemia）： 370C時(shí)血清中尿酸含量男性超過 420μmol/L ()；女性超過 357μmol/L () ? 痛風(fēng)（ gout）：尿酸在血液中飽和，尿酸鹽結(jié)晶沉積導(dǎo)致特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、間質(zhì)性腎炎等一種疾病，嚴(yán)重者呈關(guān)節(jié)畸形及功能障礙 尿酸的生理作用 ? 尿酸是人體特有的 天然水溶性抗氧化物 ，清除氧自由基及 其他活性自由基的作用，比抗壞血酸有更顯著的增強(qiáng)紅細(xì)胞 膜脂質(zhì)抗氧化，抗細(xì)胞溶解和凋亡的作用 ? 生物進(jìn)化到人和猿的階段，尿酸酶基因才完全失活，保持體液的高尿酸水平是 進(jìn)化的表現(xiàn) ，可能是人類比其他哺乳動物長壽的原因之一（人類 300 umol/L vs 牛 20 umol/L） ? 心肌梗死、腦卒中時(shí)的高尿酸血癥可能是代償性的，具有一定的 保護(hù)作用 ? 血尿酸低于 120 umol/L可引起 免疫功能 低下 ? 痛風(fēng)的流行病學(xué) ? 尿酸的產(chǎn)生及排泄 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制 ? 高尿酸血癥的臨床意義 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療 內(nèi) 容 提 要 5磷酸核糖 +ATP 1焦磷酸 5磷酸核糖 腺苷酸 次黃嘌呤核苷酸 鳥苷酸 黃嘌呤 尿酸 次黃嘌呤 腺嘌呤 鳥嘌呤 8羥基腺嘌呤 2,8二羥基腺嘌呤 從頭合成 補(bǔ)救合成 降解 PRPS HGPRT APRT XOR XOR PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 尿酸的產(chǎn)生 尿酸的排泄 內(nèi)源性尿酸 外源性尿酸 80% 20% 每天產(chǎn)生 750mg 尿酸池 (1200mg) 腎臟排泄 2/3 腸內(nèi)分解 1/3 進(jìn)入尿酸池 60%參與代謝 每天排泄 5001000mg 腎 臟 排 泄 尿 酸 尿酸 腎小球 近曲小管 S1 S2 S3 100% 0% 2% 98%100% 腎小球?yàn)V過 重吸收 40%48% 重吸收 8%12% 50% 分泌 排泄 腎臟近曲小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體 ① URAT1 ② 電壓驅(qū)動轉(zhuǎn)運(yùn)體 ③ galectin9 ④ hOAT 1/3 ⑤ 鈉離子共轉(zhuǎn)運(yùn)體 X 有機(jī)陰離子 URAT1 尿酸鹽陰離子交換器 ? URAT1基因位于染色體 11q13 ? 參與尿酸鹽 重吸收過程 ? 該轉(zhuǎn)運(yùn)過程為通道介導(dǎo)，有飽和現(xiàn)象， 不受膜電壓和細(xì)胞內(nèi)外 pH值影響 ? 與尿酸鹽交換的主要為有機(jī)陰離子，如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸鹽等 ? 正常人體內(nèi)苯溴馬隆、丙磺舒均影響尿酸鹽經(jīng) URAT1排泄，說明 URAT1是 促進(jìn)尿酸排泄藥物的作用靶點(diǎn) 。 % % 1999 趙冬 810 2564 M:177。 ? ? ? 1997 杜蕙 1017 15 Ｍ : 177。 % % 1987~ 1988 李瑩 3520 4058 M: 177。痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科 汪年松 ? 痛風(fēng)的流行病學(xué) ? 尿酸的產(chǎn)生及排泄 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制 ? 高尿酸血癥的臨床意義 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療 內(nèi) 容 提 要 歷史 ? 公元前五世紀(jì)在世界各地記載一種病，它發(fā)病快，來去如風(fēng)，并伴有劇烈疼痛，因而取名痛風(fēng) ? 痛風(fēng)是一種常見病 ,歐美國家總?cè)巳和达L(fēng)發(fā)病率約 %～ %，近 20年來逐年上升 痛風(fēng)的流行病學(xué) ? 發(fā)病率高，多見于中老年男性及絕經(jīng)后婦女 美國白種男性：累積患病率 ％，原發(fā)性痛風(fēng) ％ 1 中國上海： 男 0. 77 ％， 女 0. 34 ％，合計(jì)為 ％ 2 ? 存在種族差異，歐美及日本的發(fā)病率高于我國 ? 原發(fā)性痛風(fēng)發(fā) 病率 逐年上升 1977～ 1978 ， 1995～ 1996 ? 痛風(fēng)約占風(fēng)濕病門診的 ％～ 15％ et ,266:30043007. S,et al. Chin Med J ,1998 ,111 :22822230. et al .J Rheumatol. 2022,29:24032406. 我國高尿酸血癥流行病學(xué)研究 年代 作者 樣本數(shù) 年齡范圍 SUA均值 高尿酸血癥 患病率 1980 方圻 502 2060 M: 177。 F: 177。 ? F: 177。 F: 177。 F:177。 galectin9 半乳糖苷結(jié)合蛋白 ? 其基因定位于 17號染色體短臂 ? 尿酸鹽單向轉(zhuǎn)運(yùn)體（ UAT），參與 分泌過程 ? 電壓敏感，乳糖、葡萄糖可影響其活性 ? 管腔內(nèi)的吡嗪酰胺可阻斷其活性 OTA 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 hOTA1 ? 基因位于染色體 ? 電中性的對氨基馬尿酸/?酮戊二酸交換子 ? 底物廣泛，尿酸鹽、環(huán)核苷酸、二羧酸鹽、 ACEI、葉酸、氨甲喋呤等 ? 將尿酸鹽從管周間隙攝入腎小管細(xì)胞 hOTA2 ? 基因位于染色體 ? 有機(jī)陰離子 /二羧酸鹽交換子 ? 底物廣泛，與 OTA1類似 ? 受性激素調(diào)節(jié) ? 參與尿酸鹽分泌？重吸收？ ? 痛風(fēng)的流行病學(xué) ? 尿酸的產(chǎn)生及排泄 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制 ? 高尿酸血癥的臨床意義 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療 內(nèi) 容 提 要 高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制 高尿酸血癥 原發(fā)性高尿酸血癥 繼發(fā)性高尿酸血癥 酶代謝缺陷 分子代謝缺陷 生成過多 排泄減少 1% 10% 90% 嘌呤合成增多 核酸轉(zhuǎn)換增加 腎臟排泄減少 高尿酸血癥的診斷 ? 尿尿酸排泄量 800 mg/d(普食 ) 或 600 mg/d(低嘌呤飲食 ) 24 h 尿酸排泄超過 1000mg為尿酸產(chǎn)生過多 24 h 尿酸排泄少于 600mg為尿酸排泄不良 ? 尿酸清除率 (Cua) 1