【正文】 Chugai10/1993CHOtissue plasminogen activator，組織型纖溶酶原激活劑 (tPA) 急性心肌梗死Dr. Karl Thomae04/1994CHOGlucocerebrosidase，葡糖腦苷脂酶Gaucher39。有些是美國仍處于臨床試驗階段的藥物，如乙肝大S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美國已進入III期臨床，乙肝大S疫苗對于我國這樣一個乙型肝炎大國來講應有重大意義，但由于它是CHO細胞表達的產(chǎn)物，國內(nèi)很多研究者將會望而卻步。除了與FDA批準的相同的生物技術藥物外，歐盟也批準了幾種還未在美國獲準上市的藥物（表2中帶*者），不過這些藥物并沒有特別之處，許多只是相同蛋白的不同亞型，如美國只批準了EPOa，而歐盟除EPOa外，還批準了EPOb 和EPOd；又如FDA只批準了Algasidaseb治療Fabry’s病，而歐盟同時批準了Algasidasea和b。)、Cetuximab(Erbitux174。從表2還可看出，在生物制藥的發(fā)展初期，相同的藥物如胰島素、EPO、tPA、GCSF、干擾素、生長激素等EMEA批準的時間比FDA晚56年時間，但在1990年代后期，同一產(chǎn)品批準上市時間歐盟只比美國相差1年左右，而最近兩年批準的治療性抗體藥物Alemtuzumab(Campath174。歐盟批準了49種基因重組蛋白質(zhì)藥物、11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。因此，即便是歐盟，生物制藥的水平與美國相比仍有相當差距。 Nephew plc糖尿病足部潰瘍posite cultured skin，組織工程皮膚OrCelOrtec International燒傷Others:Alefacept，LFA3Fc融合蛋白Amevive (CHO)Biogen/Idec中重度銀屑病Etanercept，TNFRFc融合蛋白ENBREL (CHO)Amgen/Wyeth中重度類風濕關節(jié)炎；銀屑病Drotrecogin alfa，活化蛋白CXigris (CHO)Eli Lilly膿毒癥2 歐盟批準的生物技術藥物生物技術藥物的市場份額基本代表了某個地區(qū)生物制藥發(fā)展的水平。s淋巴瘤Basiliximab (AntiCD25)Simulect (嵌合，鼠骨髓瘤)Novartis腎移植急性排斥Palivizumab(AntiF protein of RSV) Synagis (人源化，NS0)MedImmune防治小兒下呼吸道合胞病毒感染Omalizumab (AntiIgE)Xolair (人源化，CHO)Genentech/ Tanox/ Novartis中重度持續(xù)性哮喘Daclizumab (AntiCD25)Zenapax (人源化，CHO)HoffmannLa Roche腎移植急性排斥Ibritumomab tiuxetan (AntiCD20)Zevalin (鼠源，雜交瘤)IDECB細胞nonHodgkin39。s淋巴瘤Alemtuzumab (antiCD52) Campath (人源化，CHO)Ilex Oncology/ Millennium Pharmaceuticals/ Berlex LaboratoriesB細胞慢性淋巴細胞白血病Cetuximab (antiEGFR) Erbitux (嵌合，鼠骨髓瘤)ImClone/ BMS轉移性結腸癌或直腸癌Trastuzumab (antiHER2) Herceptin (人源化，CHO)Genentech轉移性乳腺癌Adalimumab (antiTNFa)Humira (人源)CAT/ Abbott 重度類風濕關節(jié)炎Gemtuzumab ozogamicin (AntiCD33)Mylotarg (人源化，NS0)Celltech / WyethCD33+急性髓性白血病MuromomabCD3 (antiCD3) Orthoclone OKT3(鼠源，雜交瘤)Ortho Biotech腎移植急性排斥Efalizumab (antiCD11a) Raptiva (人源化，CHO)Xoma/ Genentech慢性中重度銀屑病Infliximab(antiTNFa))Remicade(嵌合，NS0)CentocorCrohn39。s病Algasidase beta，半乳糖苷酶bFabrazyme (CHO)GenzymeFabry39。s肉瘤等Interferon a2b，干擾素a2bIntron APEGIntron (PEG化)Rebetron(聯(lián)合病毒唑)ScheringPloughEnzon /ScheringPlough ScheringPlough乙肝、丙肝、非甲非乙型肝炎、白血病、Kaposi39。107IU/mg。108IU/mg，而E 174。如果將氨基酸序列相同的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，即E 、E 、BHK細胞和CHO細胞表達的凝血因子VIII、E ，那么，F(xiàn)DA批準的基因重組生物技術藥物只有60種，當然，由于蛋白質(zhì)復性等限制，表達相同蛋白，哺乳動物細胞表達的產(chǎn)品比活性往往高于E ，如干擾素b，哺乳動物細胞CHO細胞表達的產(chǎn)品AVONEX174。而美國之所以在生物制藥領域遙遙領先，最主要的原因就是其哺乳動物細胞表達和生產(chǎn)的產(chǎn)品是其生物制藥的主力軍，我國生物制藥與歐美國家的主要差距就是哺乳動物細胞表達的產(chǎn)品寥寥無幾。FDA在2000年以后批準的創(chuàng)新生物技術藥物，用酵母表達的有2種，用大腸桿菌表達的產(chǎn)品只有4種，而通過動物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)的生物技術產(chǎn)品則有22種[2]，除了兩種組織工程產(chǎn)品外，其余都是蛋白類產(chǎn)品，這些蛋白都是分子量大、二硫鍵多、空間結構復雜的糖蛋白，只有使用CHO等哺乳動物細胞表達系統(tǒng)，這些蛋白的生產(chǎn)才成為可能。組織工程產(chǎn)品有4種，其中三種是組織工程皮膚Apligraf、Dermagraft和OrCel，一種為組織工程軟骨Carticel[67]。有5種體內(nèi)診斷用抗體CEAScan、MyoScint、OncoScint、ProstaScint、Verluma。凝血因子有5種，分別是凝血因子VIIa (NovoSeven、BHK表達)、凝血因子VIII (Helixate, BHK表達), 凝血因子VIII (Rebinate rAHF, CHO表達)、缺失B鏈的凝血因子VIII (ReFacto，CHO表達)，以及凝血因子IX (BeneFix , CHO表達)。酶有7種，分別是組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、尿激酶（urokinase）、粘多糖aL艾杜糖醛酸水解酶（laronidase）、葡糖腦苷脂酶（Imiglucerase）、半乳糖苷酶b（Algasidase beta）、DNA酶（dornase alfa）、tPA突變體TNKtPA等。不過，雖然酵母表達系統(tǒng)表達的蛋白有糖基化修飾，但是糖鏈結構和組成與天然糖蛋白相差甚遠，對于糖鏈極大影響生物活性的蛋白質(zhì)如EPO、治療性抗體等，仍無法用酵母表達系統(tǒng)表達。（2）酵母表達的基因重組生物技術藥物有8種，分別是：尿酸水解酶rasburicase、胰高血糖素GlucaGen、GMCSF、血小板衍生生長因子(rhPDGFBB)、乙肝疫苗(小S)、胰島素Novolin及其突變體NovoLog、水蛭素等。美國生物技術藥物的總體概況有：（1）大腸桿菌表達的基因重組生物技術藥物有18種，分別是甲狀旁腺激素(134)、利尿鈉肽、胰島素及其兩種突變體、生長激素、干擾素a、b和g，GCSF、白介素1Ra、白介素白介素1rPA、白喉毒素IL 2融合蛋白、OspA脂蛋白等。1 美國FDA批準的生物技術藥物表1為截止到2004年2月美國FDA批準的所有狹義的生物技術藥物。又如干擾素a2b 的產(chǎn)品為Intron A，而在Intron A中加入病毒唑就成為Rebetron，這兩種產(chǎn)品都視為干擾素a2b一種生物技術藥物；再如許多PEG修飾的藥物如PEGIntron（PEG化干擾素a2b），都與未修飾的產(chǎn)品歸為一種產(chǎn)品。（7） 劑型的改變、添加其他成分或化學修飾都視為一種產(chǎn)品。（5） 用不同細胞或細菌表達的同一產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品，如生長激素，有的用E ，有的用小鼠C127細胞表達如Saizen；又如胰島素，有的用E ，有的用Yeast表達如Novolin；再如凝血因子VIII，有用CHO表達的ReFacto，有用BHK表達的Helixate。（3） 由于目前全球只有一種反義寡核苷酸藥Vitravene，并且它是化學合成藥物，不在本文統(tǒng)計范疇。（2） 本文的生物技術藥物不包括從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質(zhì)，如人血清白蛋白Albutein 、血源性凝血因子Alphanate (Factor VIII)、AlphaNine（Factor IX）、血源性CMV特異性免疫球蛋白CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白NabiHB、AVENTIS公司生產(chǎn)的鏈激酶Streptase174。關鍵詞：生物制藥產(chǎn)業(yè)，生物技術藥物，比較美國、歐盟和中國的藥管部門每年批準的藥物中有很大一部分是已上市藥物的新適應癥，有一部分是不同公司生產(chǎn)的相同產(chǎn)品，許多相同藥物重復計算，造成了統(tǒng)計上的很多混淆，使人誤認為現(xiàn)在已批準上市的生物技術藥物有幾百種，而實際上只有不到100種，即人們想象的生物技術藥物數(shù)量要遠高于實際的數(shù)量。中國批準了27種生物技術藥物。歐盟批準了49種基因重組酶、激素或細胞因子，11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。美國、歐盟和中國生物技術藥物的比較胡顯文：男，1969年10月出生，博士（中科院），副研究員，電話：01066948820；傳真：01063833521摘要：本文按照相同表達系統(tǒng)表達的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為同種產(chǎn)品，而不同表達系統(tǒng)表達的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品的原則，歸納總結了美國、歐盟和中國已批準上市的生物技術藥物。美國FDA批準的以基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品和細胞工程產(chǎn)品為主要代表的生物技術藥物共79種(18種為大腸桿菌表達，8種為酵母表達，53種為哺乳動物細胞培養(yǎng)生產(chǎn))，其中基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種。在歐美60%70%的產(chǎn)品由哺乳動物細胞表達。比較了美國、歐盟和中國生物制藥的特點。本文按照以下原則合并歸納生物技術藥物，試圖全面、準確、科學地統(tǒng)計歐美和中國已批準上市的生物技術藥物，以期令人對生物制藥有一個詳盡準確的了解：（1） 本文歸納的生物技術藥物是文獻[1]定義的狹義生物制藥產(chǎn)品，即基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品或細胞工程產(chǎn)品，如用大腸桿菌、酵母或哺乳動物細胞表達的重組蛋白、用雜交瘤技術生產(chǎn)的治療性抗體、用細胞培養(yǎng)技術制備的組織工程產(chǎn)品等，但不包括用細胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的減毒或滅毒疫苗。（非基因重組產(chǎn)物）等生物制品，也不包括FDA定義的New Biotech Drug中可引起細胞凋亡的物質(zhì)，如三氧化砷注射液（Trisenox）、硝酸鎵注射液（Ganite）等無機鹽、Fuzeon等化學合成多肽，小分子有機物質(zhì)Gleevec、Hepsera、Leustatin等。（4） 用同一系統(tǒng)表達的蛋白質(zhì)序列完全一致的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，如用E 、GenoTropin、Humatrope、Norditropin、Nutropin Depot等，用CHO表達的2個品牌的EPOa產(chǎn)品Epogen、Procrit等，統(tǒng)計時當作一種產(chǎn)品。（6） 突變體視為不同產(chǎn)品，如胰島素突變體Humulog、Lantus、NovoLog等；又如EPO產(chǎn)品Epogen和EPO突變體產(chǎn)品 Aranesp。如Novo Nordisk公司生產(chǎn)的速效、中效、長效、混合胰島素系列產(chǎn)品Novolin、Novolin L、Novolin N、Novolin R、Novolin 70/30等，都是劑型的改變以改變胰島素的生物吸收和藥代動力學。 本文所列的生物技術藥物，幾乎涵蓋了所有美國、歐盟和中國的批準上市的生物技術藥物，主要資料來源為美國食品藥品管理局(FDA，)、美國制藥協(xié)會()、美國生物技術產(chǎn)業(yè)協(xié)會()、歐盟醫(yī)藥管理局(EMEA, )，以及每個生產(chǎn)廠商的網(wǎng)站及產(chǎn)品說明書，并且參考了文獻[25]。美國擁有全球最發(fā)達的生物制藥產(chǎn)業(yè)，無論在生物技術藥物的研究、開發(fā)與生產(chǎn)，還是生物技術藥物的種類和數(shù)量，或是生物技術藥物的市場和臨床使用等方面，都遙遙領先于其他國家，用“美國的生物制藥就是全球生物制藥的全部”來形容并不過分，因為絕大多數(shù)生物技術藥物都是美國FDA批準上市后，而后再在其他國家獲準上市，只有極少部分生物技術藥物在其他國家獲準上市而在美國沒有上市，如歐盟批準的TNFa、中國批準的EGF、p53基因重組腺病毒注射液等，這些藥物并非美國沒有能力生產(chǎn)，相反它們都是美國最先制備并最先進行臨床試驗的，只是美國FDA對藥物的安全性和有效性評價極為嚴格，這些藥物或多或少存在某些問題而還未能通過FDA評審。這些產(chǎn)品都是結構相對簡單、分子量較小的蛋白質(zhì)，主要為細胞因子類藥物，并且FDA在2000年1月2004年2月只批準了4種大腸桿菌表達的產(chǎn)品，并且都是多肽類、分子量為幾kD的產(chǎn)品，表明細胞因子類藥物的開發(fā)空間越來越小，而且E 。由于酵母表達系統(tǒng)是一種真核表達系統(tǒng)，其表達的蛋白質(zhì)可以正確折疊，表達的蛋白相對E 、結構較復雜。（3）哺乳動物細胞表達或生產(chǎn)的生物技術藥物有53種，其中激素類有5種，分別是人生長激素、促濾泡素a、促濾泡素b、人絨膜促性腺激素、促甲狀腺素。細胞因子有7種，分別是干擾素aN干