【正文】 通道阻斷藥相比，芐普地爾的具有發(fā)作快、半衰期長的特點，并且與其他藥物一樣具有高血漿蛋白結(jié)合率。芐普地爾僅含有一個手性中心，然而，人們還不清楚這些對映異構(gòu)體間的差異。 芐普地爾是一個堿性藥物，其氮雜戊環(huán)的 pKa值大約為 10，在生理 pH值下，氮雜戊環(huán)基本上被電離，芐普地爾具有高脂溶性。 芐普地爾是唯一與其它鈣通道阻斷藥不同的鈣離子拮抗劑，這是因為它的作用不是單獨基于阻斷電勢 依賴性 L通道。 )β[(2甲基丙氧基 )甲基 ]N苯基 N(苯甲基 )1吡咯烷乙胺 (177。 維拉帕米的合成 H OH3C O N a O HH3C OH3C OH C H OH C lH3C OH3C OC lN a C NC H3C O C H3H3C OH3C OC NH3C OH3C OC NC H3H3CN a O HB r C H2C H2C H2C lH3C OH3C OC NC H3H3CC lH3C OH3C ON H2H3C OH3C OC NC H3H3CHN O C H3O C H3H C H OH C lH3C OH3C OC NC H3H3CHN O C H3O C H3H C l( C H3)2S O4B r C H ( C H3)2H C O2H 非選擇性鈣離子拮抗劑 非選擇性的鈣離子拮抗劑主要有二苯基哌嗪類的氟桂嗪 (Flunarizine)、桂利嗪(Cinnarizine)、利多氟嗪 (Lidoflazine)和普克拉明 (Prenylamine)及芐普地爾 (Bepridil) NNFF氟 桂 嗪NN桂 利 嗪NHNFFN OC H 3H 3 C利 多 氟 嗪利多氟嗪和氟桂嗪主要用于腦細(xì)胞和腦血管，對缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，也能增加腦血流量，減輕腦血管痙攣腦水腫 。去甲維拉帕米保持了大概 20%母體活性，并且能夠到達(dá)甚至超過母體的穩(wěn)定血藥濃度。如伊莫帕米的左旋體較右旋體的活性大，戈洛帕米在臨床上使用為左旋體，維拉帕米的左旋體為室上性心動過速病人的首選藥物，而右旋體則為抗心絞痛藥物 。去乙?；貭柫蜃勘３至四阁w冠狀血管擴(kuò)張作用的 2550%，并且達(dá)到母體血藥濃度的 1045%。 地爾硫卓口服吸收迅速完全，但有較高的首過效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度下降，大約為 25~60%左右，體內(nèi)有效期為 6~8hr。 NSO C H3O C O C H3OC H2C H2N ( C H3)2地 爾 硫 卓 尼 克 硫 卓NSO C H3OOC H2C H2N ( C H3)2ON12345地爾硫卓 Diltiazem (2S順 )3(乙酰氧基 )5[2(二甲胺基 )乙基 ]2， 3二氫 2(4甲氧基苯基 )1， 5苯并硫氮 4(5H)酮 (2Scis)3(Acetyloxy)5[2(dimethylamino)ethyl]2， 3dihydro2(4methoxyphenyl)1， 5benzothiazepin4(5H)one) NSO C H3O C O C H3OC H2C H2N ( C H3)2地爾硫卓為苯并硫氮卓類衍生物，分子結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子，具有四個立體異構(gòu)體，即反式 d和l異構(gòu)體，以及順式 d和 l異構(gòu)體，其中以順式 d異構(gòu)體活性最高，其活性大小順序依此為順式 d＞順式 dl＞順式 l＞反式 dl體。 5位氮上的取代基對其活性也有較大的影響，僅叔胺有效，伯、仲、季胺均無效，無取代基時也無活性。用于治療高血壓和缺血性心臟病?？蓴U(kuò)張外周小動脈，使外周阻力降低，從而降低心肌耗氧量。 NHON H 2H 3 COH 3 CO C H 3O OC l氨氯地平作用特點為既作用于 Ca2+通道的1， 4二氫吡啶類結(jié)合位點也作用于硫氮卓類結(jié)合位點，因此，其起效較慢，但作用時間較長。 硝苯地平的化學(xué)合成 C H ON O 2++ N H 4 O HNHOC H 3OH 3 COOH 3 C C H3N O 2C H 3 O H2 C H 3 C O C H 2 C O 2 C H 3氨氯地平 Amlodipine (177。然而，尼索地平的叔丁酯被水解后產(chǎn)生一個仍保持 20%的母體活性的代謝物。 硝苯地平 Nifedipine NHOC H 3OH 3 COOH 3 C C H3N O 21， 4二氫 2， 6二甲基 4(2硝基苯基 )吡啶 3， 5二羧酸二甲酯 1， 4Dihydro2， 6dimethyl4(2nitrophenyl)pyridin3， 5dicarboxylic acid dimethyl ester 硝苯地平的化學(xué)穩(wěn)定性 NHOC H3OH3COOH3C C H3N O2光[ O ]NOC H3OH3COOH3C C H3N ONOC H3OH3COOH3C C H3N O2硝苯地平的代謝化學(xué) 2 HNOC H3OH3COOH3C C H3N O2NHOC H3OH3COOH3C C H3N O2 C H3O HNO HOH3COOH3C C H3N O2NO HOH3COOH3C C H2O HN O2NOOH3COOH3C CH2N O2[ O ]1， 4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑被肝臟細(xì)胞色素P450酶系氧化代謝，產(chǎn)生一系列失活的代謝物，硝苯地平為 CYP3A4同工酶所代謝。 f、所有的 1， 4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的 CC6位上的取代基都為甲基，但氨氯地平例外。硝苯地平是一個結(jié)構(gòu)對稱的 1， 4二氫吡啶類衍生物，它的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)表明 C3位羧基與 C2C3鍵共平面，但 C5位羧基與 C5C6不共平面，研究表明，化合物的不對稱性能提高其作用選擇性，因此這類化合物已被優(yōu)先發(fā)展。 e、當(dāng) C C5位上的羧酸酯不一致時， C4位的 C原子將成為手性碳，因此將具有立體選擇性。若為其它吸電子基團(tuán)，則拮抗活性減少，甚至可能表現(xiàn)為激動活性。 C、 1， 4二氫吡啶環(huán)是必要的， N1為上不宜帶有取代基，若帶有取代基或使用氧化性環(huán) (哌啶 )或還原性環(huán) (吡啶 )，則活性大為減少，甚至作用消失。在鄰位或間位取代，則活性最大；而無取代或?qū)ξ蝗〈?，則活性大為減少，當(dāng)鄰位或間位的 X為吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)時，仍表現(xiàn)良好的活性。 二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)通式 HN C H3R1R3R2X234561HN C H3H3CC O2C H3( H3C )2H C O2CNON依 拉 地 平 HN C H3H3CC O2C H3H3C O2C拉 西 地 平C O2C ( C H3)3 藥物 R1 R2 R3 X 氨氯地平 C H 2 O C H 2 C H 2 N H 2 C O 2 C H 2 C H 3 C O 2 C H 3 2 C l 非洛地平 C H 3 C O 2 C H 2 C H 3 C O 2 C H 3 2 , 3 C l 2 尼卡地平 C H 3 C O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) C H 2 C 6 H 5 C O 2 C H 3 3 N O 2 硝苯地平 C H 3 C O 2 C H 3 C O 2 C H 3 2 N O 2 尼莫地平 C H 3 C O 2 C H 2 C H 2 O C H 3 C O 2 C H ( C H 3 ) 2 3 N O 2 尼索地平 C H 3 C O 2 C H 2 C H ( C H 3 ) 2 C O 2 C H 3 2 N O 2 尼群地平 C H 3 C O 2 C H 2 C H 3 C O 2 C H 3 2 N O 2 二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1， 4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑衍生物的構(gòu)效關(guān)系研究表明： a、 C4位常為苯環(huán) (芳雜環(huán)，如吡啶環(huán)，仍保持效用，但因動物實驗有毒性而不被使用 )，若 C4位為小的非平面烷基或環(huán)烷基，則效用大為減少。硝苯地平 (Nifedipine)以后的鈣離子阻滯劑主要從下列一些方面提高作用價值。通過后續(xù)對 C4取代基，C3和 C5的酯， C2和 C6的烷基以及 N1H取代基修飾，確定了這類化合物的基本結(jié)構(gòu)。 50年后，當(dāng) 1， 4二氫吡啶環(huán)與輔酶 NADH的“氫 轉(zhuǎn)移”性質(zhì)有關(guān)被發(fā)現(xiàn)后，人們對這類化合物的興趣日益增加，隨后對其進(jìn)行了大量的生物化學(xué)研究；然而直到上世紀(jì) 70年代初， 1， 4二氫吡啶類化合物的藥理性質(zhì)才完全被理解。相反，地爾硫卓與和 1，4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑相互提高各自的結(jié)合。相反，鈣離子拮抗劑是通過連接在位于 L通道的 α1亞單位內(nèi)的特異性受體部位而發(fā)揮作用的。 因此不同器官和組織的 L通道都不同 ， 另外 ， 在 α 1S基因中的不同以及在其他亞單位之間的不同導(dǎo)致了在其他 5種通道之間所看到的變化 。 α 1S、 α 1C、 和 α 1D與 L通道相關(guān)聯(lián) 。 其他四種亞單位圍繞著 L通道的 α 1亞單位周圍 ， 其作用在于促進(jìn)五聚物的整體疏水性 ， 這種疏水性是很重要的 ， 因為它允許 L通道被嵌入細(xì)胞膜內(nèi) 。 其中 ， α 1亞單位是一種跨膜蛋白 ， 它由四個區(qū)域組成 。 依據(jù) Ca2+通道的激活方式， Ca2+通道可分為電壓依賴性和受體操縱性，根據(jù)通道的電導(dǎo)和開放性，電壓依賴性 Ca2+通道又進(jìn)一步分為等多種亞型，其中 L亞型的 Ca2+內(nèi)流持續(xù)時間長達(dá) 10ms~20ms，亦稱為慢Ca2+內(nèi)流，中介多種生理效應(yīng)，并于多種疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)，該通道為 Ca2+通道阻斷劑的作用靶點。一旦細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度下降，所有這些事件將朝相反方向發(fā)展。細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度的增加將導(dǎo)致 Ca2+與調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，也就是與位于心肌和骨骼肌的心肌鈣結(jié)合蛋白或者與位于血管平滑肌的鈣調(diào)素結(jié)合?，F(xiàn)發(fā)展出的單硝酸異山梨醇酯 (異山梨醇 5硝酸酯 )水溶性增大，副作用降低。 OOO 2 N OO N O 2HH硝酸異山梨酯口服生物利用度僅為 3%，半衰期為 30min，多數(shù)在胃腸道和肝臟被破壞，進(jìn)入人體后很快被代謝為 2單硝酸異山梨醇酯和 5硝酸異山梨醇酯，兩者均顯其抗心絞痛活性，半衰期分別為 ~2h和5~。兩種晶型的其它理化性質(zhì)相同。 硝酸異山梨酯 Isosorbide Dinitrate 1， 4，： 3， 6二脫水 D山梨醇 2， 5二硝酸酯 1,4:3,6dianhydroDsorbitol 2,5dinitrate。與一般硝酸酯類似， Nitroglycerin在體內(nèi)逐步代謝，分別生成 1,2 甘