【正文】 藥品不良反應(yīng)須隨時報告，必要 時可越級報告； （ 2） 藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療保健機構(gòu) 必須嚴 格監(jiān)測本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品不良反應(yīng)發(fā)生 情況。 五、我國 ADR監(jiān)測工作機構(gòu)與 職責(zé) 我國 1999年 11月 25日頒布實施《藥品不良反應(yīng) 監(jiān)測管理辦法》 規(guī)定 ： 國家藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品不良反應(yīng) 監(jiān)測工作； 各省、市、自治區(qū)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工 作專業(yè)機構(gòu)，并主管轄區(qū)內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作； 建立全國性藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)； 國家藥品監(jiān)督管理局會同衛(wèi)生部負責(zé)制訂藥 品不良反應(yīng)監(jiān)測規(guī)章、標準、工作方針、政策和管理 制度，并監(jiān)督實施。 （ 2）、對上市 5年以上的藥品主要報告引起的 嚴重、罕見和新的 不良反應(yīng)。 C型不良反應(yīng)的發(fā)病機理有些與癌癥、畸胎的發(fā)病機理有關(guān)，有些尚在深入探討中。大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)，包括 Ⅰ 型 （過敏性休克型）、 Ⅱ 型 （溶細胞型或細胞毒型）、 Ⅲ 型 （局部炎癥或壞死反應(yīng)）、 Ⅳ 型 （遲緩型細胞反應(yīng)）。常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)和繼發(fā)反應(yīng)等。A型反應(yīng)可以預(yù)測，通常與劑量有關(guān) ，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失。 藥物的生物轉(zhuǎn)化： 由于遺傳基因、個體差異而使藥物在肝內(nèi)氧化、還原或水解受阻而發(fā)生 ADR。 藥物與組織結(jié)合： 藥物與組織結(jié)合是引起 A型 ADR的原因之一 。 藥物的分布： 血流豐富的部位藥物的分布和消除較快 。（ 見下表） 并用藥種類 ADR發(fā)生率 5種 % 6~10種 % 11~15種 % 16~20種 40% 21種以上 45% 用藥種類與 ADR發(fā)生率 （ 二 ） 、 藥物不良反應(yīng)的發(fā)病機理 藥物不良反應(yīng)的發(fā)病機理比較復(fù)雜 ， 歸納起來可分為A、 B、 C三型 。 減藥或停藥：激素停藥發(fā)生的反跳現(xiàn)象 。 給藥途徑：口服藥引起消化道反應(yīng) 。 血型：口服避孕藥引起血栓癥 A型較 O型高 營養(yǎng)狀態(tài)：葉酸缺乏者 ， 硫噴妥鈉麻醉作用增強 。 藥物方面： 藥物雜質(zhì)：如膠囊的染料常引起固定性藥疹 藥物的污染：污染藥可引起嚴重的 ADR 藥物的劑量：用量過大發(fā)生中毒反應(yīng) ， 甚至死亡 劑型的影響：同種藥物不同劑型吸收不同 ， 引起反應(yīng)不同 藥物的質(zhì)量問題：不同廠家技術(shù)差別、藥質(zhì)不同、反應(yīng)不同 藥理作用：長期用激素 ， 出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥 機體方面： 種族差別：異丁苯酸在英國多發(fā)肝損傷 ， 在日本少見 性別：藥物性皮炎男女比率為 3﹕ 2 年齡： 60歲以下發(fā)生 ADR為 %， 60歲以上者為 % 個體差異：巴比妥類藥在催眠劑量時大多數(shù)人入睡 ， 但個別產(chǎn)生興奮 。 ADR監(jiān)測工作今年來的進展 全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)體系建設(shè)全面鋪開， 我國省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)量已經(jīng)迅速發(fā)展 到 31個； 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息化建設(shè)取得突破性進展， 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測遠程信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)具有錄入、 編輯、初步因果分析、匯總統(tǒng)計和檢索查詢以及實時 報告?zhèn)鬏?、統(tǒng)一數(shù)據(jù)管理等功能； 3 、在 ADR監(jiān)測信息為國家藥品監(jiān)督管理和保障人 民用藥安全服務(wù)方面取得了突破。 5. 保證在發(fā)生以外問題時 ,對問題能夠迅速辨認 , 并能有效地進行處理。 3. 必須使人們?nèi)菀椎玫剿幬镌u價及了解風(fēng)險和利 益所需要的一切證據(jù) 。 近年來從美國市場撤出的處方藥舉例 藥 名 作 用 類 別 生產(chǎn)地 上市時間 撤出時間 芬氟拉明 食欲抑制劑 法國 199 199 特非拉定 H1受體拮抗劑 美國 199 199 阿斯咪唑 H1受體拮抗劑 比利時 198 1 199 西沙比利 胃動力促進劑 比利時 202 202 格帕沙星 喹諾酮類 日本 199 1 199 1 溴芬酸鈉 鎮(zhèn)痛劑 美國 199 199 西立伐他丁 還原酶抑制劑 德國 199 1 202 （四）埃利斯宣言 WHO國際藥物監(jiān)測合作中心等國際組織于 1997年 9月 27日在意大利西西里島的埃利斯城堡聯(lián)合召開了由 30個國家參加的發(fā)展藥物監(jiān)測信息交流國際會議，發(fā)表 了 “埃利斯宣言” 。多數(shù)情況下是在藥品上市后 1~2年內(nèi)撤消的，有的藥品是在上市后的第 5年內(nèi)撤消的。 經(jīng)利益 風(fēng)險評估，風(fēng)險大于利益的藥品，從市場上撤消。 FDA統(tǒng)計， 1976~1985年間美國上市新藥198個，依據(jù)上述標準判斷，使用說明書進行了顯著修改的藥品有 102個，平均占上市新藥的半數(shù)。 過量： 超過推薦劑量而導(dǎo)致住院、延長住院時間，嚴重或永久致殘或死亡。 注意事項： 對開方醫(yī)生需要強調(diào)和提醒注意的問題。 禁忌癥 ： 增加對該藥有禁忌癥的人群。 美國 FDA對因嚴重不良反應(yīng)而需對藥品使用說明書 進行顯著修改者制定了標準。 如，治療感冒的 PPA（ 苯丙醇胺或鹽酸去甲麻黃堿）， FDA將其列入“危險藥物”用了 5年時間。 80年代美國法律規(guī)定生產(chǎn)企業(yè)必須報告本企業(yè)產(chǎn)品的 ADR， 企業(yè)不按規(guī)定和時間（新藥批準后前 3年每季度報告一次）即被認為是違法。當時主要是收集 氯霉素 引起的血液系統(tǒng) ADR。 日本藥品再評價自 1973~1988年，共進行了 28次，對 %的單方制劑和 %的復(fù)方制劑作了重新評價，共 18920個品種，占整個上市藥品的 %，其中， %的藥品“無證實有用性的根據(jù)”予以撤消文號。 70年代建立了藥品再評價制度和再審查制度 。 4. 日本是亞洲第一個依法規(guī)形式確定藥品上市后進行監(jiān)測制度的國家。 60年代成立了藥品安全委員會，建立了藥品上市后監(jiān)測制度。 （二） 開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的目的 （ 1）防止嚴重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演； （ 2）為上市后藥品的評價、監(jiān)管提供信息； （ 3）促進臨床合理用藥； （ 4）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)； （ 5）促進新藥的研制開發(fā)； （ 6）促進臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究。由藥源性病癥帶來的損失高達 $760億； 英國：有 5000萬人口，每年用于救治 ADR受害者的費用可達 26億英磅，約合 $39億。 美國：有 。 ADR發(fā)現(xiàn)與管理時間 藥品 不良反應(yīng) 受害人數(shù) 上市年份 警覺年份 證實年份 管制年份 非那西丁 腎損害、溶血 2022余人，死亡 500余人 1887 1953 1959 1974 異丙基腎上腺素氣霧劑 嚴重心律失常、心衰 死亡約 3500人 1961 1965 1968 1968 心得寧 皮炎 至少 2257人 1970 1972 1974 1975 角膜結(jié)膜炎 1970 1974 1975 1975 硬化性腹膜炎 1970 1974 1975 1975 已烯雌酚 少女陰道腺癌 300余人 1948 1970 1971 1971 2. 藥品不良反應(yīng)的危害性 根據(jù) WHO和其它國家調(diào)查的結(jié)果測算，我國每年 5000萬病人住院，其中至少 250萬人與 ADR有關(guān)， 50萬人屬于嚴重反應(yīng)，這部分人每年可引起19萬多人死亡。非那西丁主要是造成腎功能損害。 所以，新藥的有效率、長期效應(yīng)、不良反應(yīng)、新的適應(yīng)癥，以及在臨床實踐中存在的可影響藥效的多種因素，在藥品上市前均缺少研究。 （ 5）目的單純。上市前藥品不具備在特殊患者人群（如老年、兒童患者）中使用的經(jīng)驗； （ 4）用藥條件控制嚴格。 （一）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的必要性 1. 藥品上市前研究的局限性 （ 1）病例少。 國內(nèi)外曾經(jīng)發(fā)生的令人震驚的重大藥害事件 ， 如 1961年首先在德國發(fā)現(xiàn) “ 反應(yīng)停引起海豹兒 ” ； 1922年在歐洲發(fā)現(xiàn)并于 11年后證實 “ 氨基比林引起粒細胞減少癥 ” ； 1982年我國流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn) “ 四咪唑引起遲發(fā)性腦病 ” ；以及氨基糖甙類抗生素藥物致聾 、 精神藥物成癮等 ， 引起了發(fā)達國家的警覺 ， 從六十年代起先后開展了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測工作 ， 采取各種手段和措施 ， 避免和減少藥害蔓延 。 從一些國家的統(tǒng)計資料看：住院病人中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為 1020%；有 5%的住院病人是因藥物不良反應(yīng)入院的 。 我國