【正文】 ADR有關(guān) ， 50萬 人屬于嚴(yán)重反應(yīng) ， 這部分人中每年可引起 19萬 多人死亡；病人入院發(fā)生輕重不等 ADR的可達(dá)到 500～ 1000萬 人次 。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國已有 300多名銀屑病患者服用 乙雙嗎琳 后發(fā)生急性白血病、肝癌、胃癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤等，其中半數(shù)以上報(bào)告時(shí)已經(jīng)死亡；此外還有許多人服用 鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、酮康唑、壯骨關(guān)節(jié)丸、感冒通 等藥物后發(fā)生了后天性耳聾、間質(zhì)性腦炎、中毒性肝炎、血尿等病癥； 咪唑類驅(qū)蟲藥 引發(fā)的遲發(fā)性腦炎。 二、 為什么要開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測 據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料表明 ， 全世界的 1/3死亡病歷的死因不是疾病本身 ， 而是藥品不良反應(yīng)和藥物濫用所致 。 即使發(fā)生了 ADR也不容易引起足夠的重視 。 我國尚未做過類似統(tǒng)計(jì) ， 但估計(jì)數(shù)字不會(huì)低于國外 。 我國在這方面比國外至少落后二十年 。 Ⅰ 期臨床試驗(yàn) 20~30例， Ⅱ 期 臨床試驗(yàn) 100例， Ⅲ 期臨床試驗(yàn) 300例以上； （ 2）研究時(shí)間短，觀察期相應(yīng)較短； （ 3）實(shí)驗(yàn)對象年齡范圍窄。有特殊情況的排除。觀察指標(biāo)只限于試驗(yàn)所規(guī)定的內(nèi)容，未列入試驗(yàn)內(nèi)容的一般不予評價(jià)。 比如： 非那西丁 是 1887年上市的藥品，但是發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)并引起警覺是在 1953年，證實(shí)存在不良反應(yīng)是在 1959年，對其實(shí)施管制是在 1974年，而這時(shí)與其上市時(shí)間已經(jīng)相隔了 87年之久。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有2022人引起了不良反應(yīng)，其中有 500人死亡。 醫(yī)療費(fèi)用增加帶來經(jīng)濟(jì)上重大損失 WHO： 由于 ADR住院住院患者 10~20%，其中死亡 5%；不發(fā)達(dá)國家高于發(fā)達(dá)國家。住院患者嚴(yán)重 %，死亡 %；占死因第 4位，僅次于心臟疾患、癌癥與中風(fēng)。 中國：預(yù)計(jì) 20~25萬人死亡；增加醫(yī)療費(fèi)￥ 40億。 （三） WHO和發(fā)達(dá)國家實(shí)行 ADR監(jiān)測的情況 60年代開始推行國際藥品監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)合作計(jì)劃。 60年代實(shí)行 ADR監(jiān)測制度。自 60年代建立 ADR報(bào)告制度。根據(jù)上市后使用情況，重新確認(rèn)該藥審批時(shí)承認(rèn)的有效性與安全性。 5. 美國 50年代建立了 ADR監(jiān)測報(bào)告制度。 1962年發(fā)生“反應(yīng)停”事件，促使美國國會(huì)規(guī)定所有藥品的 ADR必須報(bào)告 FDA。 FDA不僅收集正常劑量下 ADR， 藥品缺乏療效也被認(rèn)為是不良事件。該研究的對象為 2022個(gè) 18~49歲的患者，其中半數(shù)為女性，在約 35個(gè)發(fā)生中風(fēng)的女性中約有六人服用過含有 PPA的減肥藥，在約 650個(gè)沒有發(fā)生中風(fēng)病史的病人中，只有一人使用過含有PPA的減肥藥， PPA的副作用是增加因腦內(nèi)出血而致出血性中風(fēng)的可能性。 適應(yīng)癥和用途： 限制使用或撤消某個(gè)適應(yīng)癥，其原因是不良反應(yīng)報(bào)告提示使用該藥可能導(dǎo)致住院、延長住院時(shí)間，嚴(yán)重或永久性致殘或致死。 警告 ： 發(fā)現(xiàn)了原說明書未列入的問題，批準(zhǔn)上市前已認(rèn)識到但發(fā)現(xiàn)更多的問題。 不良反應(yīng)： 新發(fā)現(xiàn)的發(fā)生率過高的不良反應(yīng)或已知不良反應(yīng)發(fā)生率增加。 用法和劑量： 由于推薦劑量而導(dǎo)致住院、延長住院時(shí)間，嚴(yán)重或永久致殘或死亡。 1978年上市新藥中說明書進(jìn)行了顯著修改的藥品高達(dá)藥品上市數(shù)的 %。美國 FDA從 1980~1997年近二十年間撤消了 13種新藥。上市時(shí)間最短的是 4個(gè)月，最長的時(shí)間為 。其主要內(nèi)容是： 1. 藥物安全信息必須為公眾健康服務(wù)； 2. 關(guān)于藥物正確使用的教育 .包括對安全信息的解 釋 ,對廣大公眾、病人和醫(yī)藥工作者都是至關(guān)重要的 。 4. 每個(gè)國家都要建立一支獨(dú)立的專家評價(jià)系統(tǒng) ,保 證全面地收集現(xiàn)有藥物信息 ,公正地進(jìn)行評價(jià) 。 （五）我國 ADR監(jiān)測工作現(xiàn)狀 我國 ADR工作回顧： 1988年衛(wèi)生部藥政司和醫(yī)政司開始籌劃 ADR在全國 的試點(diǎn)工作； 1989年衛(wèi)生部組建了藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，并陸續(xù)設(shè)立了北京、上海、天津、湖北、甘肅、河北、遼寧福建、湖南、浙江、廣東、解放軍等地區(qū)中心； 1995年一月一日正式實(shí)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察報(bào)告制度； 1998年 3月，我國正式加入 WHO國際藥品監(jiān)測合作 計(jì)劃組織，成為成員國； 1999年衛(wèi)生部“藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心”并入國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心，更名為“藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心”； 2022年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)中心開通； 2022年 11月，國家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度和各地藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告情況通報(bào)制度建立。 近 10年藥品不良反應(yīng)文獻(xiàn)發(fā)表量 （不包括個(gè)案報(bào)道） 0501001502002503003504004505001994 1996 1998 2022 2022三、藥品不良反應(yīng)發(fā)生的原因及發(fā)病 機(jī)理 （ 一 ） 、 藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因 由于藥物種類多，給藥途徑不同，人的體質(zhì)各異，因此藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因是很復(fù)雜的，歸納起來有以下三個(gè)方面，即 藥物方面 、 機(jī)體方面 和 給藥方法 的影響。 病理狀態(tài)：肝 、 腎功能減退時(shí) ， 藥物蓄積中毒的多 。 給藥方法影響： 誤用 、 濫用：配伍不當(dāng) ， 濫用發(fā)生不良反應(yīng) 。 用藥持續(xù)時(shí)間：長期用藥易造成藥物蓄積中毒 。 藥物相互作用 ：聯(lián)合用藥品種越多不良反應(yīng)發(fā)生率越高。 A型不良反應(yīng) （ 量變型異常 ） 的發(fā)病機(jī)理： 藥物的吸收 ： 如脂溶性藥口服后在小腸吸收多 ， 非脂溶性藥吸收的不完全 。 藥物與血漿蛋白結(jié)合： 藥與血漿蛋白的結(jié)合減少時(shí) ， 血中游離藥濃度高 、 藥效增加 。 腎臟排泄： 腎功差者 ， 主要經(jīng)腎排泄的藥物易產(chǎn)生 ADR。 a. 藥代動(dòng)力學(xué)方面的原因 b. 由于靶器官敏感性改變 以上因素造成藥物的藥理作用增強(qiáng)所至 A型 ADR。此型 ADR發(fā)生率高，但死亡率低。 B型不良反應(yīng) （ 質(zhì)變型異常 ） 的發(fā)病機(jī)理 —— 藥物有效成分的分解產(chǎn)物 、 雜質(zhì)等 —— 特異性遺傳因素 B型 ADR使一種與正常藥理作用安全無關(guān)的異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測。 發(fā)生率低，但死亡率高 。 C型不良反應(yīng) 這類不良反應(yīng)一般在長期用藥后出現(xiàn)， 潛伏期長，沒有明確的時(shí)間關(guān)系 ，由于藥物作用使人體免疫能力和綜合抗病能力降低，使人類原有疾病的患病率增加 ,或者藥物引起癌癥，畸胎，染色體畸變等。 三類藥品不良反應(yīng)的 區(qū)別 項(xiàng) 目 A 型 B 型 C型 劑 量 有關(guān) 無關(guān) 正常 潛伏期 短 不定 長 重現(xiàn)性 能 能 不能 遺傳性 無關(guān) 顯著 可能 體質(zhì) 無關(guān) 有關(guān) 可能有關(guān) 家族性 無關(guān) 顯著 可能有關(guān) 種族（民族）性 無關(guān) 有關(guān) 無關(guān) 毒理篩選 易 難 不定 愈后 一般良好 不定 不定 四、 ADR的監(jiān)測范圍 我國 ADR的報(bào)告范圍 （ 1）、對上市 5年以內(nèi)的藥品和列國家重點(diǎn)監(jiān)測的藥品須報(bào)告其引起的 所有可疑 不良反應(yīng)。 WHO藥品不良反應(yīng)分類及報(bào)告范圍 （ 1）分類：量變性異常（ A類）；質(zhì)變 性異常（ B類）； 藥物相互作用引起的不良反 應(yīng)； 遲現(xiàn)性不良反應(yīng)（“三致”作用） （ 2）報(bào)告范圍： WHO監(jiān)測中心要求醫(yī)務(wù) 人員和藥品生產(chǎn)與供應(yīng)人員報(bào)告藥品不良反應(yīng) 應(yīng)監(jiān)測的范圍主要為：未知的、嚴(yán)重的、罕見 的、異乎尋常的、不可預(yù)測的；醫(yī)生認(rèn)為值得 報(bào)告的；對新藥則要求全面報(bào)告，不論該反應(yīng) 是否已在說明書中注明。 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng) 負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)工作，其主要任務(wù)是：