【正文】 (mAChR) 膜受體家族的成員，通過與異三聚體鳥苷酸結(jié)合蛋白 (G蛋白 )偶聯(lián)介導信號轉(zhuǎn)導過程，因此又稱 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)。 煙堿樣受體 ： 一種能被煙堿激活的寡聚糖蛋白，位于細胞膜上， 由 4種不同的亞單位（ α 、 β 、 γ 、δ ）構(gòu)成的五聚體糖蛋白，α 2β γ δ 。 1. 乙酰膽堿受體 （ AChR） 生理功能： 在膽堿能突觸的重要作用在于識別和轉(zhuǎn)導化學信號 ACh。 將化學信號重新轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘? 四 、 乙酰膽堿受體毒劑 以昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)的受體為作用靶標的一類藥劑稱為 受體毒劑 。 神經(jīng)遞質(zhì)必須通過與受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用。每一種受體均有其相應的激動劑 （ agonist）和拮抗劑（ antagonist）。所以，各種有機磷酸酯及氨基甲酸的抑制能力不同，在很大程度上決定于它們與哪些部位起作用。另外，神經(jīng)傳導的阻斷必然會影響到整個生理生化過程的失調(diào)與破壞。這樣導致突觸部位 積累大量的乙酰膽堿 ，突觸后膜的乙酰膽堿受體不斷地被激活，突觸后神經(jīng)纖維長期處于興奮狀態(tài)，中毒試蟲就表現(xiàn)出興奮狀態(tài)。 ②無老化 ③治療，阿托品效好，酶復活劑（ 2PAM、 4PAM、雙復磷 ）無效 （ 三 ） 氨基甲酸酯類對乙酰膽堿酯酶的抑制作用 總之： 二者均是 AChE的不正常底物，為酯動部位抑制劑（有時也稱為酸轉(zhuǎn)移抑制劑）。 與 OP差異： ① K3比乙酰化酶水解慢，但是比磷酰化酶水解快得多。 3. 影響神經(jīng)突觸的 ACh的釋放： 毒死蜱可以作用于突觸膜上的自主型 nAChR，抑制這些自主受體的功能，從而影響ACh的釋放。 有機磷殺蟲劑的其他作用機理： 有機磷殺蟲劑的其他作用機理： 2. 抑制乙酰膽堿受體： 樂果可以增強肌細胞膜上的 nAChR的表達。毒死蜱可以抑制 PC12細胞的有絲分裂和軸突的長出，抑制神經(jīng)細胞 DNA的合成，在遠低于使 AChE活性抑制所需要的濃度時即可引起與腦發(fā)育有關(guān)的分子 磷酸化的Ca2+ ／ cAMP介導的反應元件結(jié)合蛋白 (CREB)的活性增加。 因此 ， 酶如果受烷基化能力高的磷酸酯的抑制 ， 老化現(xiàn)象易于發(fā)生 。 二乙基磷酰化酶老化緩慢 ， 但甲基 、 仲烷基及芐基 （ 苯甲基 ）酯的老化速度要快得多 。 老化現(xiàn)象是由于二烷基磷酰酶的脫烷基反應造成的 。 攻擊磷?；钢械?P原子而取代它們 。 EP+H2O EH+P一 OH 自發(fā)復活速度與抑制劑的離去基團無關(guān) ， 而取決于磷原子上殘留的取代基以及酶的來源 。E 存地時間短） ? 第二步 酶磷?；磻?， P原子（親電性）與酶絲氨酸－ OH反應，親電性愈強，對酶抑制能力愈強， X基團分離能力愈大。 H2O AChE K+1 K1 K2 X K3 CH3COOC2H4N+(CH3)3 CH3COOH＋ HOC2H4N(CH3)3 反應式： E＋ AX EAX AE A＋ E 陰離子部位 疏水基部位 （結(jié)合部位） 電荷轉(zhuǎn)移復合體 吲哚苯基結(jié)合部位 酯動部位 （催化部位） — 絲氨酸羥基 相鄰組氨酸的咪唑基活化絲氨酸－ OH 誘導反應，整個反應很快，僅 2－ 3msec AChE 酶與乙酰膽堿的季銨 基團 N+(CH3)3結(jié)合 （二） OP殺蟲劑對 AChE抑制作用 1. 酶活性的抑制： E＋ PX PXAX Kd = —— 解離常數(shù)、親和力常數(shù)； K+1結(jié)合速率常數(shù)； K1解離速率常數(shù)； Kd愈小， E 它的存在可能有助于提高 AChE催化效率：乙酰膽堿進入活性中心之前，先通過靜電吸引結(jié)合于 PAS，然后順勢滑入到峽谷內(nèi)并進一步擴散到活性中心，從而加快底物與活性中心的結(jié)合進程；另外， PAS可能還與高濃度底物對酶活性的抑制作用有關(guān)。 十二烷雙胺、普羅吩胺等化合物與 PAS部位均有很高的親和力。 在峽谷入口處附近，橢球形分子的外表面主要是由一些帶負電的氨基酸組成。 峽谷內(nèi)壁四周主要是由 34個疏水的芳基氨基酸組成 ,這些芳基氨基酸殘基在 AChE與底物的結(jié)合過程中起重要作用 ， 其中第 84位的色氨酸 (W84)、 330位的酪氨酸 (Y330)或苯丙氨酸 (F330)、 442位的酪氨酸 (Y442)， 與 G199一起構(gòu)成了 AChE活性中心底物與酶的結(jié)合部位 ， 其親和力主要來源于底物與芳環(huán)上電子的相互作用 。相對于入口處其底部更加擴展。的橢球形分子； α 螺旋 、 β 折疊片在晶體中的含量分別為 15％ 、 30％ ， β 折疊片位于橢球形分子的中央而被 α 螺旋所包圍 。 60197。 催化部位 又叫酯動部位，對乙酰膽堿、有機磷和氨基甲酸酯發(fā)生乙?；⒘柞；桶被柞；荚谶@個部位，這個部位主要是絲氨酸的 OH基； 另外，在催化部位周圍的許多氨基酸殘基都有可能成為 結(jié)合部位 ，主要有陰離子部位、疏水部位、電荷轉(zhuǎn)移復合體部位、靛酚結(jié)合部位、巰基結(jié)合部位等； 異構(gòu)化部位 又叫外周離子部位。 3. AChE酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 AChE是一個異構(gòu)化酶，它有三類作用部位： 催化部位、結(jié)合部位及異構(gòu)化部位 。 電鰩肌肉中的 AChE幾乎全部為 A12型。 2. AChE的分布 主要分布在神經(jīng)肌肉組織。因此，該段相同的氨基酸序列也叫做 AChE的催化亞基 。 1. AChE的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性 1. AChE的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性 同一生物的不同 AChE分子，其分子大小、形狀、溶解性等理化性質(zhì)存在差異，但這些不同的酶分子卻具有相同的底物催化特性，其原因在于 AChE氨基端的氨基酸序列在不同酶分子之間完全相同。每一個尾有三個聯(lián)接點，可分別形成尾型八聚體 (A8)及十二聚體 (A12)。球型四聚體通過加入三股膠原樣尾而成為尾 (collagenlike tail)型四聚體（ A4）。 AChE按其分子特征可分為球型（對稱型）及尾型（不對稱型）。 ）分布在 ；按蚊和黑尾果蠅 Ace由 9個內(nèi)含子和 l 0個外顯子組成，其總長度分別為 23kb和 34kb。在不同生物間 Ace結(jié)構(gòu)存在差異。 此類殺蟲劑 還為 GABA受體抑制劑 。 六六六和環(huán)戊二烯類能引起乙酰膽堿大量積累的原因，并非是由于它們對膽堿酯酶抑制作用所造成的，也不是由于它們占領了膽堿受體后使乙酰膽堿未能與受體結(jié)合而造成的乙酰膽堿積累的結(jié)果，而是六六六與環(huán)戊二烯類殺蟲劑 刺激前突觸膜，加強了乙酰膽堿的釋放 。 六六六及環(huán)戊二烯類 ，中毒癥狀大致分為興奮、痙攣、麻痹、死亡等幾個階段 。 3. 菊酯類殺蟲藥劑的作用機理 另外，擬除蟲菊酯也對多種不同受體產(chǎn)生不同的作用，例如煙堿受體、乙酰膽堿受體、 GABA受體 氯離子載體系統(tǒng)、Ca2+ATP酶 、谷氨酸受體 等。 當 Na+,K+ATP酶受強烈的抑制時 ， 離子流受抑制 ， 水被吸收 ， 滯留 ， 引起各種谷氨酸鹽及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 ， 進而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病 。 鈉離子在神經(jīng)細胞內(nèi)外的流動依靠 Na+,K+離子泵 。 當擬除蟲菊酯與神經(jīng)膜上的鈉離子通道 結(jié)合 后，個別的鈉離子通道被擬除蟲菊酯變構(gòu)，在去極化期間使 鈉離子通道開啟延長 ，導致鈉 Na+， K+ATP酶也是擬除蟲菊酯類藥劑的靶標之一 。延長的鈉電流引起 負后電位 去極化，振幅和時程增加，在負后電位去極化達到興奮閾值時，發(fā)生 重復后放 。 3. 菊酯類殺蟲藥劑的作用機理 電流和鈉尾電流（ 表示有更多的鈉通道處于開放狀態(tài)） 明顯延長。 “擊倒” ，即 引起昆蟲的快速的、可恢復的麻痹 。因此鈉閘門的延遲關(guān)閉也與鈣降低有關(guān)。另外，在神經(jīng)膜受到刺激時，膜外的鈣離子濃度略有減少。實際上，這是由于 Ca2+的減少造成了膜外面正電荷的降低，這樣膜內(nèi)對膜外的相對電位差也減小了，因此外部缺少 Ca2+的軸突膜更容易去極化，也即更容易發(fā)生一系列的動作電位。膜外部 Ca2+的濃度與軸突膜的興奮性有關(guān)。外 Ca2+ATP酶的作用是調(diào)節(jié)膜外 Ca2+的濃度，在濃度高時，酶不起作用，在濃度低時，它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。在重復后放之后就是不規(guī)則的后放，有時產(chǎn)生一連串動作電位，有時停止，這時乃是進入痙攣及麻痹階段，到重復后放變?nèi)鯐r乃進入完全麻痹，而傳導的停止既是死亡的來臨。 2. 滴滴涕的作用機理 DDT的作用是 使鈉離子通道打開 ，延遲 h門的關(guān)閉，鈉不斷內(nèi)流，從而使得負后電位加強，當負后電位超過了鈉閾值，就會引起電位的又一次上升， 引起動作電位的重復后放 。幾丁蟲還能咬掉中毒的跗足，而保護自己免于失死亡。解剖蟲尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲組織非常干燥，幾乎完全喪失了血淋巴。正調(diào)節(jié)（ +）指促進毒素在其他指定受體位點的結(jié)合 /或刺激 Na+內(nèi)流；（ ）指削弱毒素在指定受體位點的結(jié)合。按其在鈉通道的作用方式和受體位點的結(jié)構(gòu)，它們可被分為三大類：