【正文】 OH對 DNA的攻擊 ， 主要針對 DNA分子中的核糖部分 ， 可能的位臵在 DNA分子中核糖的 3’和 4’碳位上 ，造成 DNA鏈的斷裂 。OH可以自動從胸嘧啶的甲基中除去 H原子 。OH使脫氧核苷脫嘌呤 ， 即自由基可使 DNA鏈上出現(xiàn)無嘌呤或無嘧啶部位 。 其可能的機制為： ① 氧自由基直接作用于雙鍵部位 ， 使之獲得一個加合基而改變其結構 。 （二）蛋白質(zhì)的氧化損傷 2． 后果 氧化的后果是凝集與交聯(lián) ， 或是蛋白質(zhì)的降解與斷裂 ， 這主要取決于蛋白質(zhì)成分的特征及自由基的種類 。)和過氧自由基 (LOO 因為 ，在蛋白質(zhì)結構內(nèi)只有某個或幾個金屬結合部位的氨基酸受到影響 。 毒物對靶分子的影響 1． 機制： (3)由過渡金屬介導出現(xiàn)氧化損傷 ， 主要通過Fenton反應 。 (2)芳香氨基酸很少出現(xiàn) α除氫 ， 而多出現(xiàn)羥基衍生物 。 （ 二 ） 蛋白質(zhì)的氧化損傷 1． 機制： (1)對脂肪族氨基酸氧化損傷最常見的途徑為：在α位臵上將一個氫原子除去 ， 形成 C— 中心自由基 ， 再加氧其上 ， 生成過氧基衍生物 。 ③對 DNA影響： 一是脂質(zhì)過氧化自由基和烷基自由基可引起DNA堿基，特別是鳥嘌呤堿基的氧化； 一是脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物，丙二醛可以共價結合方式導致 DNA鏈斷裂和交聯(lián)。 2．脂質(zhì)過氧化的后果： ① 細胞器和細胞膜結構的改變和功能障礙 。與脂質(zhì)過氧化反應關系最重要的是脂質(zhì)過氧化自由基和脂質(zhì)過氧化物的形成。在發(fā)展階段中，形成的自由基總數(shù)保持不變，一種自由基團可經(jīng)多種反應轉變成另一種形式的自由基團。 OH〃 是最重要的脂質(zhì)過氧化的誘導物。 ※ ※ 毒物對靶分子的影響 (一 )脂質(zhì)過氧化損害： 脂質(zhì)過氧化 (lipid peroxidation) ：指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對生物膜具有強烈的破壞作用。該部位直接參與蛋白質(zhì)的催化功能和組裝大分子的功能。 由于非共價結合的能量相對較低，所以這種結合一般是可逆的。這類毒物能與大分子的蛋白質(zhì)和核酸的親核原子發(fā)生反應。 加合物 (adducts)指活性化學物與細胞大分子之間通過共價鍵形成的穩(wěn)定復合物。 活性代謝物的第一個靶分子常常是催化這些代謝物形成的酶或鄰近的細胞內(nèi)結構 ，例如，負責甲狀腺激素合成的酶－甲狀腺過氧化物酶將某些親核的外源性化學物轉變?yōu)榛钚宰杂苫x物，這些自由基代謝物又使甲狀腺過氧化物酶失活，這使這些化學物抗甲狀腺作用以及誘發(fā)甲狀腺腫瘤的基礎。 ? 內(nèi)源性分子作為一個靶分子必須具有合適的反應性和（或）空間構型，以容許終毒物發(fā)生共價或非共價反應。關鍵反應 1 靶分子 后果 ： .功能紊亂 .結構破壞 .新抗原形成 3 反應類型 ： .非共價結合 .共價結合 .氫離子萃取 .電子轉移 .酶反應 2 終毒物 ? 實際上所有的內(nèi)源化合物都是毒物潛在的靶標，然而毒理學上相關的靶標是 大分子 ，如 核酸（特別是 DNA）和蛋白質(zhì) 。 反應性 。硫氧化還原蛋白是一種可還原必需二硫鍵的內(nèi)源性二巰基蛋白。在蛇毒中發(fā)現(xiàn)的幾種毒素 (如 α,β環(huán)蛇毒素，永良部海蛇毒素，磷酯酶 )中含有分子內(nèi)二硫鍵，這些二硫鍵是其保持活性必不可少的。它屬于 “ 鏈斷裂 ”抗氧化劑，主要通過提供不穩(wěn)定的氧給過氧自由基和烷基自由基，從而防止脂質(zhì)過氧化。 維生素 E 它必須與膜結合才能發(fā)揮抗氧化作用。 谷胱苷肽 (GSH)參與 GSH— Px的作用 ， 使過氧化物還原為H2O和氧化型谷胱苷肽 (GSSG)。 解 毒 （ 4） 自由基的解毒： 非酶性抗氧化系統(tǒng) 在生物體系中廣泛分布著許多小分子 ， 它們能通過非酶促反應而清除氧自由基 。 d 谷胱苷肽還原酶 （ GR） ：其分布同 GSHPx， 主要功能是產(chǎn)生還原型的谷胱苷肽 (GSH)， 以保護機體解毒功能的執(zhí)行 。 c GSHPx（ GPO） ：在機體內(nèi)廣泛存在 ， 能特異地催化谷胱苷肽對過氧化物的還原反應 ， 使過氧化物轉化為水或相應的醇類 。)， 生成 H2O2和 O2。 它們在細胞內(nèi)定位變化很大 ，CuZnSOD存在多種臟器內(nèi)如肝臟 、 紅細胞 ， 而 MnSOD主要在線粒體 。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是較特殊的親核劑解毒機制。消除硫醇類、胺類及肼類化合物的另一機制是含黃素單加氧酶催化的氧化反應。如羥基化合物與硫酸或葡糖醛酸結合，硫醇類與葡糖醛酸結合，胺類和肼類化合物被乙?；?。金屬硫蛋白與有巰基反應活性的金屬離子形成復合物；具有氧化 還原活性的亞鐵離子可為鐵蛋白結合解毒。親電子劑較為特殊的解毒機制是環(huán)氧化物和芳烴環(huán)氧化物被環(huán)氧化物水化酶催化分別生成二醇類及二氫二醇類化合物。該結合反應可以是自發(fā)的，也可由谷胱甘肽 S轉移酶催化。除了某些例外，多數(shù)化合物的最終產(chǎn)物無反應活性，是易于排泄的高度親水的有機酸。首先，通常由細胞色素 P— 450將羧基和羥基等功能基團引入分子中。生成。還原性化合物如抗壞血酸等以及 NADPH依賴性黃素酶等還原酶可使 Cr6+還原為 Cr5+。 氧化還原活性還原劑的形成 ? 除了上述那些機制外，還存在著一種特殊的產(chǎn)生氧 化還原活性還原劑的機制。 自由基形成 親核物的形成 ? 親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機制 。)，而中間產(chǎn)物則再生為原化學物。 ? 許多外來化合物 可通過各種不同途徑產(chǎn)生自由基 ，但其中最主要的途徑是通過 氧化還原反應（ redox cycling） 。OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如 H2O單線態(tài)氧和次氯酸，甚至還包括過氧化物、氫過氧化物和內(nèi)源性脂質(zhì)及外來化合物的環(huán)氧代謝物，因為它們都含有化學性質(zhì)活潑的含氧功能基團。 ? 在與生物體有關的自由基中，最主要的是氧中心自由基，這類自由基持續(xù)不斷地在機體內(nèi)產(chǎn)生。自由基主要是由于化合物的共價鍵發(fā)