【正文】 第五節(jié) 神經(jīng)毒劑 神經(jīng)毒劑 ， 均是阻斷神經(jīng)傳導(dǎo) ， 而不是直接殺死神經(jīng)細(xì)胞 。 軸突毒劑 DDT 、除蟲(chóng)菊酯類(lèi) 前突觸膜毒劑 環(huán)戊二烯類(lèi) 膽堿酯酶抑制劑 有機(jī)磷類(lèi)、氨基甲酸酯類(lèi) 神經(jīng)毒劑 乙酰膽堿受體毒劑 煙堿類(lèi)、沙蠶毒素類(lèi) GA BA 受體毒劑 銳勁特、 A verm ecti n 、環(huán)戊二烯類(lèi) 章魚(yú)胺受體毒劑 殺蟲(chóng)脒類(lèi) 其它 1. 軸突毒劑 （ 1） 滴滴涕的作用機(jī)理 （ 2） 菊酯類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理 2. 前突觸毒劑 3. 膽堿酯酶抑制劑 4. 乙酰膽堿受體毒劑 （ 1） 煙堿及煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理 （ 2） 沙蠶毒素類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理 5. GABA受體毒劑 （ 1） 多氯環(huán)烷烴類(lèi) （ 2） Avermectin類(lèi) （ 3） 苯并咪唑類(lèi)及其類(lèi)似物 6. 章魚(yú)胺受體毒劑 第五節(jié) 神經(jīng)毒劑 一 、 軸突毒劑 藥劑對(duì)軸突傳導(dǎo)的抑制主要是通過(guò)改變膜的離子通透性 ， 從而影響正常膜的電位差 ， 使電沖動(dòng)的發(fā)生與傳導(dǎo)失常 。 而 離子通透性的改變主要與離子通道有關(guān) 。 離子通道： 細(xì)胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水小孔 ， 稱(chēng)為 離子通道 （ ion channel） ， 離子通道使鈉 、鉀 、 鈣等離子順電化學(xué)梯度擴(kuò)散 ， 通過(guò)雙分子層 。 根據(jù)通道開(kāi)關(guān)的調(diào)控機(jī)制又稱(chēng)門(mén)控機(jī)制的不同 ， 離子通道可分為 ： (1) 配體門(mén)控離子通道或稱(chēng)受體控制性通道 Ach受體 、 GABA受體等； (2) 電壓門(mén)控離子通道或稱(chēng)電壓依賴(lài)性通道 開(kāi) 、 關(guān)一方面由膜電位決定 ， 另一方面與電位變化的時(shí)間有關(guān) (時(shí)間依賴(lài)性 )， 鈉通道 、 鉀通道等； (3) 環(huán)核苷酸門(mén)控 (CNG)通道 這類(lèi)通道在視覺(jué)和嗅覺(jué)方面的信號(hào)傳導(dǎo)中相當(dāng)重要 (4) 機(jī)械力敏感的離子通道 當(dāng)細(xì)胞受各種各樣的機(jī)械力刺激時(shí)開(kāi)啟的離子通道 離子通道 一 、 軸突毒劑 1. 鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能 5種： 1種 ,電鰻； 3種 ， 大鼠腦神經(jīng) ， 分別是 I、 Ⅱ 、Ⅲ 型； 1種 ， 大鼠骨骼肌中 。 這 5種在化學(xué)上各有其特點(diǎn) ， 但都包含一個(gè)由 1 8002O00個(gè)氨基酸組成分子量約為 240280千道爾頓的 糖蛋白 α 亞單位 。 大鼠腦神經(jīng)中的 I、 Ⅱ 、 Ⅲ 型鈉離子通道都是由 a亞單位 (260千道爾頓 )、 β 1亞單位 (36千道爾頓 )和 β 2亞單位 (33千道爾頓 )組成的復(fù)合體 。 電鰻中鈉通道僅有一個(gè) a亞單位構(gòu)成 。 1. 鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能 α 亞基是鈉通道的 功能性亞單元 ，它由 4個(gè)高度相似的同源結(jié)構(gòu)域 (D1 D4)圍成一個(gè)中心孔道，每一結(jié)構(gòu)域有 6個(gè) α 螺旋跨膜片段(S1S6)。每個(gè)結(jié)構(gòu)域中 S4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的電壓感受器。該片段含有重復(fù)的結(jié)構(gòu)特征：每隔 2個(gè)疏水殘基即有一個(gè)帶正電的 Arg或 Lys殘基。該段氨基酸殘基的點(diǎn)突變或化學(xué)修飾會(huì)影響通道的激活功能。 結(jié)構(gòu)域（ Domain）：蛋白質(zhì)中一個(gè)有著特定功能的獨(dú)立單元。多個(gè)結(jié)構(gòu)域共同構(gòu)成蛋白質(zhì)的功能。 聯(lián)結(jié) S5和 S6片段的發(fā)夾樣 β 折疊 SS1和 SS2(亦稱(chēng) P區(qū) )被嵌入膜內(nèi)，構(gòu)成孔道襯里，與通道的離子選擇性有關(guān)。它的氨基酸殘基點(diǎn)突變會(huì)降低通道的離子選擇性以及諸如 TTX類(lèi)阻斷劑對(duì)通道的選擇性。鈉通道結(jié)構(gòu)域 III和 IV的細(xì)胞內(nèi)連接環(huán)充當(dāng)通道失活化門(mén)控襻，它可電壓依賴(lài)性地進(jìn)入鈉通道的孔道內(nèi)口，進(jìn)而堵塞孔道，致使通道失活。 1. 鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能 β 1和 β 2亞單元?jiǎng)t對(duì) α 亞單元在膜上的定位以及穩(wěn)定性起著重要的輔助作用，并參與調(diào)節(jié) α 亞單元的電壓敏感性和失活過(guò)程。 1. 鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能 Na+通道是一個(gè)結(jié)合在神經(jīng)軸突膜上的大型糖基化蛋白質(zhì) ，存在 關(guān)閉 、 開(kāi)啟 和 失活三種空間構(gòu)型 ， 其構(gòu)型之間的轉(zhuǎn)變受神經(jīng)膜電位變化的控制 ， 也受到藥物的影響 。 鈉通道功能包括 選擇性濾孔 （ selectivity filter）（ 位于細(xì)胞外膜 ， 允許適當(dāng)大小和適當(dāng)電荷的離子通過(guò) ， 鈉離子最容易通過(guò) ） 、 閘門(mén) （ gate）（ 位于內(nèi)膜 ， 是通道的內(nèi)側(cè)口 ） 、 和 電壓感受器 （ sensor） （ 位于內(nèi)外膜之間 ， 對(duì)膜電位的變化很敏感 ， 控制閘門(mén)的開(kāi)閉 ） ， 通道內(nèi)側(cè)有控制激活的 m閘門(mén) 和控制失活的 h閘門(mén) 。 去極化時(shí) ， m閘門(mén)打開(kāi) ， 使鈉離子通過(guò) ， 持續(xù)去極化則 h閘門(mén)關(guān)閉 ，極化時(shí) m閘門(mén)重新關(guān)閉 ， h閘門(mén)重新打開(kāi) ， 鈉通道才會(huì)對(duì)去極化再次做反應(yīng) 。 h m 在電壓門(mén)控鈉通道上至少存在 9個(gè)不同的神經(jīng)毒素靶結(jié)合受體位點(diǎn)。按其在鈉通道的作用方式和受體位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，它們可被分為三大類(lèi)： ① 阻滯鈉電導(dǎo)的毒素； ② 作用于跨膜區(qū)域內(nèi)并影響電壓依賴(lài)性的毒素； ③ 通過(guò)作用于胞外影響鈉通道電壓依賴(lài)性的毒素。 1. 鈉離子通道的機(jī)構(gòu)與功能 表 1 1 電壓門(mén)控鈉通道上的神經(jīng)毒素和殺蟲(chóng)劑結(jié)合位點(diǎn) 位點(diǎn) 毒素 生理效應(yīng) 別構(gòu)偶聯(lián)* 1 河豚毒素 (TT X ) 、蛤蚌毒素 (ST X ) 、 μ 芋螺毒素 抑制轉(zhuǎn)運(yùn) +3 ， 5 ， 2 2 樹(shù)蛙毒素（ B T X ）、藜蘆堿、烏頭堿、 鋟木毒素、 N 烷基酰胺類(lèi) 引發(fā)持續(xù)激活 +3 ， 6 3 α 蝎毒素類(lèi) 海洋白頭翁毒素 II （ A T X I I ） 抑制失活 促進(jìn)持續(xù)激活 +2 4 β 蝎毒素類(lèi) 轉(zhuǎn)變電壓依賴(lài)活化 +2 ， 4 ， 3 5 雙鞭甲藻毒素類(lèi)、 C i gu at ox i ns 轉(zhuǎn)變電壓依賴(lài)活化 +2 ， 4 ， 3 6 δ 芋螺毒素 ( δ T xV I A ) 抑制失活 7 DDT 及其類(lèi)似物 菊酯類(lèi) 抑制失活 轉(zhuǎn)變電壓依賴(lài)活化 +2 ， 3 ， 5 8 G on i op ora co ral t ox i n 、 C on us st ri atus t ox i n 抑制失活 9 局部性麻醉劑、抗驚厥劑、二氫吡唑類(lèi) 抑制離子轉(zhuǎn)運(yùn) +2 *別夠偶聯(lián)是指一個(gè)受體位點(diǎn)被相應(yīng)的神經(jīng)毒素占據(jù)后誘導(dǎo)其他神經(jīng)毒素在指定受體位點(diǎn)上的結(jié)合。正調(diào)節(jié)（ +）指促進(jìn)毒素在其他指定受體位點(diǎn)的結(jié)合 /或刺激 Na+內(nèi)流；（ ）指削弱毒素在指定受體位點(diǎn)的結(jié)合。 2. 滴滴涕的作用機(jī)理 一 、 軸突毒劑 該藥劑中毒的魚(yú)尸花蠅出現(xiàn)的癥狀為：興奮性提高，身體及運(yùn)動(dòng)平衡被破壞，當(dāng)運(yùn)動(dòng)量達(dá)到最大后，體軀強(qiáng)烈痙攣、顫栗，最后試蟲(chóng)麻痹，緩慢地死亡。解剖蟲(chóng)尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲(chóng)組織非常干燥，幾乎完全喪失了血淋巴。 DDT中毒后，一些昆蟲(chóng)還具有足自斷現(xiàn)象，且斷裂下的足仍長(zhǎng)時(shí)間收縮。幾丁蟲(chóng)還能咬掉中毒的跗足，而保護(hù)自己免于失死亡。 DDT受體學(xué)說(shuō) 酪胺 鈉離子通道學(xué)說(shuō) DDT主要是作用于昆蟲(chóng)神經(jīng)膜上的鈉離子通道。 2. 滴滴涕的作用機(jī)理 DDT的作用是 使鈉離子通道打開(kāi) ，延遲 h門(mén)的關(guān)閉，鈉不斷內(nèi)流，從而使得負(fù)后電位加強(qiáng)，當(dāng)負(fù)后電位超過(guò)了鈉閾值，就會(huì)引起電位的又一次上升， 引起動(dòng)作電位的重復(fù)后放 。動(dòng)作電位重復(fù)后放使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲(chóng)就表現(xiàn)出急速爬動(dòng)等興奮癥狀。在重復(fù)后放之后就是不規(guī)則的后放，有時(shí)產(chǎn)生一連串動(dòng)作電位，有時(shí)停止，這時(shí)乃是進(jìn)入痙攣及麻痹階段，到重復(fù)后放變?nèi)鯐r(shí)乃進(jìn)入完全麻痹，而傳導(dǎo)的停止既是死亡的來(lái)臨。 2. 滴滴涕的作用機(jī)理 Ca2+ATP酶： 滴滴涕主要抑制外 Ca2+ATP酶。外 Ca2+ATP酶的作用是調(diào)節(jié)膜外 Ca2+的濃度，在濃度高時(shí)，酶不起作用，在濃度低時(shí)，它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。因此抑制此酶，膜外鈣的濃度就降低而不能恢復(fù)。膜外部 Ca2+的濃度與軸突膜的興奮性有關(guān)。外部 Ca2+減少時(shí)，膜的限閾降低，因而易受刺激（即不穩(wěn)定化）。實(shí)際上，這是由于 Ca2+的減少造成了膜外面正電荷的降低，這樣膜內(nèi)對(duì)膜外的相對(duì)電位差也減小了，因此外部缺少 Ca2+的軸突膜更容易去極化，也即更容易發(fā)生一系列的動(dòng)作電位。滴滴涕的作用是抑制了 “ 外 Ca2+ATP酶 ” 導(dǎo)致軸突膜外表的 Ca2+減少，從而使得刺激更容易引起超負(fù)后電位的加強(qiáng)，引起重復(fù)后放。另外，在神經(jīng)膜受到刺激時(shí)，膜外的鈣離子濃度略有減少。加強(qiáng)膜外的 Ca2+濃度，有抑制鈉閘門(mén)被打開(kāi)的作用。因此鈉閘門(mén)的延遲關(guān)閉也與鈣降低有關(guān)。 Ⅰ 型擬除蟲(chóng)菊酯： 不帶 CN基的，處理的昆蟲(chóng)很快就出現(xiàn)高度興奮及不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、麻痹即所謂 擊倒 ，但擊倒時(shí)體內(nèi)的藥量若未達(dá)到致死量時(shí)，將會(huì)蘇醒，最后癱軟死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等。 “擊倒” ，即 引起昆蟲(chóng)的快速的、可恢復(fù)的麻痹 。 Ⅱ 型擬除蟲(chóng)菊酯： 帶有 CN基的，處理昆蟲(chóng)不出現(xiàn)興奮癥狀，而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)以后的中毒癥狀，即很快痙攣，立即進(jìn)入麻痹狀態(tài)，最后癱軟死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速滅殺丁等。 3. 菊酯類(lèi)殺蟲(chóng)藥劑的作用機(jī)理 電流和鈉尾電流（ 表