【正文】 第五節(jié) 神經毒劑 神經毒劑 ， 均是阻斷神經傳導 ， 而不是直接殺死神經細胞 。 軸突毒劑 DDT 、除蟲菊酯類 前突觸膜毒劑 環(huán)戊二烯類 膽堿酯酶抑制劑 有機磷類、氨基甲酸酯類 神經毒劑 乙酰膽堿受體毒劑 煙堿類、沙蠶毒素類 GA BA 受體毒劑 銳勁特、 A verm ecti n 、環(huán)戊二烯類 章魚胺受體毒劑 殺蟲脒類 其它 1. 軸突毒劑 （ 1） 滴滴涕的作用機理 （ 2） 菊酯類殺蟲藥劑的作用機理 2. 前突觸毒劑 3. 膽堿酯酶抑制劑 4. 乙酰膽堿受體毒劑 （ 1） 煙堿及煙堿類殺蟲藥劑的作用機理 （ 2） 沙蠶毒素類殺蟲藥劑的作用機理 5. GABA受體毒劑 （ 1） 多氯環(huán)烷烴類 （ 2） Avermectin類 （ 3） 苯并咪唑類及其類似物 6. 章魚胺受體毒劑 第五節(jié) 神經毒劑 一 、 軸突毒劑 藥劑對軸突傳導的抑制主要是通過改變膜的離子通透性 ， 從而影響正常膜的電位差 ， 使電沖動的發(fā)生與傳導失常 。 而 離子通透性的改變主要與離子通道有關 。 離子通道： 細胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水小孔 ， 稱為 離子通道 （ ion channel） ， 離子通道使鈉 、鉀 、 鈣等離子順電化學梯度擴散 ， 通過雙分子層 。 根據通道開關的調控機制又稱門控機制的不同 ， 離子通道可分為 ： (1) 配體門控離子通道或稱受體控制性通道 Ach受體 、 GABA受體等； (2) 電壓門控離子通道或稱電壓依賴性通道 開 、 關一方面由膜電位決定 ， 另一方面與電位變化的時間有關 (時間依賴性 )， 鈉通道 、 鉀通道等； (3) 環(huán)核苷酸門控 (CNG)通道 這類通道在視覺和嗅覺方面的信號傳導中相當重要 (4) 機械力敏感的離子通道 當細胞受各種各樣的機械力刺激時開啟的離子通道 離子通道 一 、 軸突毒劑 1. 鈉離子通道的結構與功能 5種： 1種 ,電鰻； 3種 ， 大鼠腦神經 ， 分別是 I、 Ⅱ 、Ⅲ 型； 1種 ， 大鼠骨骼肌中 。 這 5種在化學上各有其特點 ， 但都包含一個由 1 8002O00個氨基酸組成分子量約為 240280千道爾頓的 糖蛋白 α 亞單位 。 大鼠腦神經中的 I、 Ⅱ 、 Ⅲ 型鈉離子通道都是由 a亞單位 (260千道爾頓 )、 β 1亞單位 (36千道爾頓 )和 β 2亞單位 (33千道爾頓 )組成的復合體 。 電鰻中鈉通道僅有一個 a亞單位構成 。 1. 鈉離子通道的機構與功能 α 亞基是鈉通道的 功能性亞單元 ，它由 4個高度相似的同源結構域 (D1 D4)圍成一個中心孔道，每一結構域有 6個 α 螺旋跨膜片段(S1S6)。每個結構域中 S4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的電壓感受器。該片段含有重復的結構特征：每隔 2個疏水殘基即有一個帶正電的 Arg或 Lys殘基。該段氨基酸殘基的點突變或化學修飾會影響通道的激活功能。 結構域（ Domain）：蛋白質中一個有著特定功能的獨立單元。多個結構域共同構成蛋白質的功能。 聯(lián)結 S5和 S6片段的發(fā)夾樣 β 折疊 SS1和 SS2(亦稱 P區(qū) )被嵌入膜內，構成孔道襯里，與通道的離子選擇性有關。它的氨基酸殘基點突變會降低通道的離子選擇性以及諸如 TTX類阻斷劑對通道的選擇性。鈉通道結構域 III和 IV的細胞內連接環(huán)充當通道失活化門控襻，它可電壓依賴性地進入鈉通道的孔道內口，進而堵塞孔道，致使通道失活。 1. 鈉離子通道的機構與功能 β 1和 β 2亞單元則對 α 亞單元在膜上的定位以及穩(wěn)定性起著重要的輔助作用，并參與調節(jié) α 亞單元的電壓敏感性和失活過程。 1. 鈉離子通道的機構與功能 Na+通道是一個結合在神經軸突膜上的大型糖基化蛋白質 ，存在 關閉 、 開啟 和 失活三種空間構型 ， 其構型之間的轉變受神經膜電位變化的控制 ， 也受到藥物的影響 。 鈉通道功能包括 選擇性濾孔 （ selectivity filter）（ 位于細胞外膜 ， 允許適當大小和適當電荷的離子通過 ， 鈉離子最容易通過 ） 、 閘門 （ gate）（ 位于內膜 ， 是通道的內側口 ） 、 和 電壓感受器 （ sensor） （ 位于內外膜之間 ， 對膜電位的變化很敏感 ， 控制閘門的開閉 ） ， 通道內側有控制激活的 m閘門 和控制失活的 h閘門 。 去極化時 ， m閘門打開 ， 使鈉離子通過 ， 持續(xù)去極化則 h閘門關閉 ，極化時 m閘門重新關閉 ， h閘門重新打開 ， 鈉通道才會對去極化再次做反應 。 h m 在電壓門控鈉通道上至少存在 9個不同的神經毒素靶結合受體位點。按其在鈉通道的作用方式和受體位點的結構，它們可被分為三大類： ① 阻滯鈉電導的毒素； ② 作用于跨膜區(qū)域內并影響電壓依賴性的毒素； ③ 通過作用于胞外影響鈉通道電壓依賴性的毒素。 1. 鈉離子通道的機構與功能 表 1 1 電壓門控鈉通道上的神經毒素和殺蟲劑結合位點 位點 毒素 生理效應 別構偶聯(lián)* 1 河豚毒素 (TT X ) 、蛤蚌毒素 (ST X ) 、 μ 芋螺毒素 抑制轉運 +3 ， 5 ， 2 2 樹蛙毒素（ B T X ）、藜蘆堿、烏頭堿、 鋟木毒素、 N 烷基酰胺類 引發(fā)持續(xù)激活 +3 ， 6 3 α 蝎毒素類 海洋白頭翁毒素 II （ A T X I I ） 抑制失活 促進持續(xù)激活 +2 4 β 蝎毒素類 轉變電壓依賴活化 +2 ， 4 ， 3 5 雙鞭甲藻毒素類、 C i gu at ox i ns 轉變電壓依賴活化 +2 ， 4 ， 3 6 δ 芋螺毒素 ( δ T xV I A ) 抑制失活 7 DDT 及其類似物 菊酯類 抑制失活 轉變電壓依賴活化 +2 ， 3 ， 5 8 G on i op ora co ral t ox i n 、 C on us st ri atus t ox i n 抑制失活 9 局部性麻醉劑、抗驚厥劑、二氫吡唑類 抑制離子轉運 +2 *別夠偶聯(lián)是指一個受體位點被相應的神經毒素占據后誘導其他神經毒素在指定受體位點上的結合。正調節(jié)（ +）指促進毒素在其他指定受體位點的結合 /或刺激 Na+內流；（ ）指削弱毒素在指定受體位點的結合。 2. 滴滴涕的作用機理 一 、 軸突毒劑 該藥劑中毒的魚尸花蠅出現(xiàn)的癥狀為：興奮性提高，身體及運動平衡被破壞，當運動量達到最大后，體軀強烈痙攣、顫栗，最后試蟲麻痹，緩慢地死亡。解剖蟲尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲組織非常干燥，幾乎完全喪失了血淋巴。 DDT中毒后，一些昆蟲還具有足自斷現(xiàn)象，且斷裂下的足仍長時間收縮。幾丁蟲還能咬掉中毒的跗足，而保護自己免于失死亡。 DDT受體學說 酪胺 鈉離子通道學說 DDT主要是作用于昆蟲神經膜上的鈉離子通道。 2. 滴滴涕的作用機理 DDT的作用是 使鈉離子通道打開 ，延遲 h門的關閉，鈉不斷內流，從而使得負后電位加強，當負后電位超過了鈉閾值，就會引起電位的又一次上升， 引起動作電位的重復后放 。動作電位重復后放使神經持續(xù)興奮，昆蟲就表現(xiàn)出急速爬動等興奮癥狀。在重復后放之后就是不規(guī)則的后放，有時產生一連串動作電位，有時停止，這時乃是進入痙攣及麻痹階段，到重復后放變弱時乃進入完全麻痹，而傳導的停止既是死亡的來臨。 2. 滴滴涕的作用機理 Ca2+ATP酶： 滴滴涕主要抑制外 Ca2+ATP酶。外 Ca2+ATP酶的作用是調節(jié)膜外 Ca2+的濃度，在濃度高時，酶不起作用，在濃度低時，它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。因此抑制此酶，膜外鈣的濃度就降低而不能恢復。膜外部 Ca2+的濃度與軸突膜的興奮性有關。外部 Ca2+減少時，膜的限閾降低，因而易受刺激（即不穩(wěn)定化）。實際上，這是由于 Ca2+的減少造成了膜外面正電荷的降低，這樣膜內對膜外的相對電位差也減小了，因此外部缺少 Ca2+的軸突膜更容易去極化，也即更容易發(fā)生一系列的動作電位。滴滴涕的作用是抑制了 “ 外 Ca2+ATP酶 ” 導致軸突膜外表的 Ca2+減少，從而使得刺激更容易引起超負后電位的加強，引起重復后放。另外，在神經膜受到刺激時，膜外的鈣離子濃度略有減少。加強膜外的 Ca2+濃度，有抑制鈉閘門被打開的作用。因此鈉閘門的延遲關閉也與鈣降低有關。 Ⅰ 型擬除蟲菊酯： 不帶 CN基的，處理的昆蟲很快就出現(xiàn)高度興奮及不協(xié)調運動、麻痹即所謂 擊倒 ，但擊倒時體內的藥量若未達到致死量時，將會蘇醒，最后癱軟死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等。 “擊倒” ，即 引起昆蟲的快速的、可恢復的麻痹 。 Ⅱ 型擬除蟲菊酯： 帶有 CN基的，處理昆蟲不出現(xiàn)興奮癥狀，而出現(xiàn)運動失調以后的中毒癥狀，即很快痙攣，立即進入麻痹狀態(tài)，最后癱軟死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速滅殺丁等。 3. 菊酯類殺蟲藥劑的作用機理 電流和鈉尾電流（ 表