【正文】 romide 羅庫溴銨 rocuronium bromide 哌庫溴銨 pipecuronium bromide 瑞帕庫溴銨 rapacuronium bromide N O N H2OC lNOO HOH 2 S O 4 H 2 O12345678氯貝膽堿 硫酸阿托品 第三節(jié) 腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists 擬 腎 上腺 素 藥直 接 擬 似 藥間 接 擬 似 藥α 、 β 受 體 興 奮 藥 ： 作 用 于 α 、 β 受 體 如 : 腎 上 腺 素α 受 體 興 奮 藥 : 直 接 作 用 于 α 受 體 如 : 去 甲 腎 上 腺 素β 受 體 興 奮 藥 ： 作 用 于 β 受 體 如 : 異 丙 腎 上 腺 素促 進(jìn) 去 甲 腎 上 腺 的 釋 放 如 ： 麻 黃 堿β 1 受 體 興 奮 藥 ： 作 用 于 β 1 受 體 如 : 多 巴 酚 丁 胺β 2 受 體 興 奮 藥 ： 作 用 于 β 2 受 體如 : 沙 丁 胺 醇 ， 沙 美 特 羅 ， － － 特 羅? 交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì) ? 1895 Oliver 證明腎上腺提取物有升壓作用 ? 1899 Abel, Stolz 將活性成分命名為腎上腺素，并合成成功。 ? 雖為雄甾烷衍生物 ， 卻無雄性激素作用 。兩者均較安全。 阿曲庫銨的主要代謝方式 a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng) 阿曲庫銨的同型藥物 ? Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有 4個(gè)手性中心，以 1Rcis，1?R cis的 苯磺順阿曲庫銨 （ Cisatracurium Besilate）活性最強(qiáng)，為 Atracurium Besilate的 3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。 合成 N2膽堿受體拮抗劑 ? 四 氫異喹啉類 N受體拮抗劑 – 苯磺阿曲庫銨 ? 甾類 N受體拮抗劑 – 泮庫溴銨 苯磺阿曲庫銨 Atracurium Besylate ? 避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。 可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn) 。 神經(jīng)肌肉阻斷劑 ? 去極化型 （ depolarizing） ：肌 松藥與 N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體 ， 使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去極化 ，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞 ， 導(dǎo)致骨骼肌松弛 。 ?神經(jīng)肌肉阻斷劑 ，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的 N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 ? 特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。 ? 環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長度一般在 2~4個(gè)碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。 R R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。 由于 R3為 OH或 CH2OH時(shí) ， 可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng) ， 比 R3為 H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng) ， 所以大多數(shù) M受體強(qiáng)效拮抗劑的 R3為 OH。 但環(huán)狀基團(tuán)不能過大 ， 如 R1和 R2為萘基時(shí)則無活性 。 當(dāng) R1和 R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí) ， 可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性 ， 兩 個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好 。 ? 鑒別反應(yīng)－ Vitali反應(yīng)： 莨菪酸的特征反應(yīng)－初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失 硫酸K2CrO7→ 苯甲醛 阿托品的半合成類似物 溴甲阿托品 異丙托溴銨 atropine methobromide ipratropium bromide 后馬托品 homatropine 季銨鹽不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng) 短時(shí)作用藥， 用于眼科散瞳 茄科生物堿類中樞作用 NOO HOC H 3NOO HOC H 3ONC H 3OO HOH ONOOC H 3OH O O H阿托品 Atropine 東莨菪堿 Scopolamine 山莨菪堿 Anisodamine 樟柳堿 Anisodine ? ? ? 極性 與 血腦屏障： 氧橋 → 親脂性 ↑→ 中樞作用 ↑ ；羥基 → 極性 ↑→ 中樞作用 ↓ 氧橋的存在使中樞抑制作用增強(qiáng) ， 而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。 。 理化性質(zhì) ? 硫酸阿托品 極易溶于水， 水溶液呈中性， 100℃ － 30’，遇堿性藥物分解，易溶于乙醇，不溶于乙醚氯仿。 ? 左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強(qiáng) 8~50倍，毒性更大。 托品酸的立體化學(xué) NOOC H3O HH*? 天然： S()托品酸 ? 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化， 故 Atropine為外消旋體。 ? 還用于有機(jī)磷酸酯類中毒的解救。 ? 解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動(dòng)過緩及多種感染中毒性休克。 托品有 3個(gè)手性碳原子 C C3 和 C5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。 ? 臨床用于治療消化性潰瘍 、 散瞳 、 平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等 。 溴新斯的明的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成 – 季銨堿陽離子部分 – 香環(huán)部分 – 氨基甲酸酯部分 ? 陰離子部分可以是 Br或 CH3SO4 ON O N+( C H 3 ) 3 XC H 3H 3 CX = B r , C H 3 S O 4氨 甲 酸 酯 芳 環(huán) 部 分 季 銨 堿 部 分? 合成 H O N H 2H O N( C H 3 ) 2 S O 4C H 3 N a O H( C H 3 ) 2 N C O C lB r C H 3C H 3N a O NC H 3C H 3O NC H 3C H 3NC H 3H 3 COO NC H 3NC H 3H 3 COC H 3C H 3+B r溴新斯的明同型藥物 N+( C H3)3 B r ONOH3CC H3 B r NOON ( C H3)2C H3NOON ( C H3)2 B r ++O N( C H3)3N+OC H3( C H2)1 0N O N+( C H3)3C H3O. 2 B r溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 其它可逆性 AChE抑制劑 ? 可逆性 AChE抑制劑 ? 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 ? 治療和減輕阿爾茨海默病的某些癥狀 NN H2他 克 林 1 9 9 3 ， F D A輕 中 度 A D 癥 ， 肝 毒性 和 腸 胃 道 反 應(yīng)NOO C H3O C H3多 萘 哌 齊 ， 1 9 9 7 F D A作 用 時(shí) 間 長 , t 1 / 2 ＝ 7 0 h , 藥 效 強(qiáng) , 是 他 克林 的 3 倍 , 安 全 性 高 ， 不 良 反 應(yīng) 小 , 未 見肝 毒 性NOOO H加 蘭 他 敏 , 2 0 0 0 英 國 , 2 0 0 1 F D AN HN H2C H3O石 杉 甲 , 1 9 9 6 , S F D A 乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 酰化酶水解過程非常緩慢 ? 在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)造成 AChE的全部抑制 － 有機(jī)磷 毒劑 使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時(shí)間異常增高 引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡 ? 多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑 第二節(jié) 抗膽堿藥 anticholinergic drugs 抗 膽 堿 藥M 受 體 拮 抗 劑 ： 如 ： 阿 托 品M 1 受 體 拮 抗 劑 ： 如 ： 哌 侖 西 平N 1 受 體 拮 抗 劑 ： 神 經(jīng) 節(jié) 阻 斷 藥 如 ： 六 甲 雙 銨N 2 受 體 拮 抗 劑 ： 骨 骼 肌 松 弛 藥 如 ： 琥 珀 膽 堿膽 堿 酯 酶 復(fù) 活 藥 ： 使 酶 活 力 提 高 ， 降 低 乙 酰 膽 堿 。 ? 由于氮上孤電子對(duì)的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙酰化酶的水解只需要幾十毫秒。 ? 大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對(duì)抗。 ? ~176熔融分解 ? 易溶于水，中性 ? 易溶于乙醇：氯仿 1： 10 ? 幾乎不容于乙醚。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對(duì)開發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。 ? AChE一旦處于酰化狀態(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的。 ? 首先三聯(lián)體之間的氫鍵作用使 Ser的羥基進(jìn)攻乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態(tài) A。 ? 新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。 ? 不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。 毛果蕓香堿的衍生藥物 前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性 氨甲酸酯類似物 ：長效 3. 選擇性 M受體亞型激動(dòng)劑 ? 西維美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2022年上市，口腔干燥癥 ? 呫諾美林 Xanomeline （ M1 ） 阿爾茨海默病 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會(huì)被 乙酰膽堿酯酶（ acetylcholinesterase， AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。 毛果蕓香堿的穩(wěn)定性 ? 內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開環(huán)，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。 ? 具有 M膽堿受體激動(dòng)作用，對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔 縮小 ，眼內(nèi)壓降低。 ? 臨床 主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。 ? 對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無影響 。 OOC H 3N + ( C H 3 ) 3膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 ONOC H 3C H 3C H 3以 兩 個(gè) 碳 原 子長 度 為 最 好 有 甲 基 取 代 可 以 阻 止 膽 堿酯