外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物-文庫吧資料
2025-02-13 16:33本頁面
【正文】 板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 ? 每一個(gè)亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（ M1M4），第二跨膜區(qū) M2在通道內(nèi)壁表面。 ? 由五個(gè)亞基圍成一個(gè)百合花瓣?duì)畹闹胁枯^細(xì)的跨細(xì)胞膜通道。 72 N受體的結(jié)構(gòu) ? 配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。 ? 神經(jīng)肌肉阻斷劑 ，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的 N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長度一般在 2~4個(gè)碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。 R R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。由于 R3為 OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比 R3為 H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù) M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為 OH。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如 R1和 R2為萘基時(shí)則無活性。當(dāng) R1和 R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。 ? 左旋體抗 M膽堿作用比消旋體強(qiáng) 2倍 ? 左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強(qiáng) 8~50倍，毒性更大 ? 所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。 托品有 3個(gè)手性碳原子 C C3 和 C5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。)氯化 N， N， N三甲基 2氨基甲酰氧基 1丙銨 ? （177。外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Peripheral nervous system drugs 1 本章內(nèi)容 ? 擬膽堿藥 ? 抗膽堿藥 ? 擬腎上腺素藥 ? 抗腎上腺素藥 ? H1受體拮抗劑 ? 局部麻醉藥 2 第一節(jié) 擬膽堿藥物 Cholinergic drugs 3 乙酰膽堿 ? 乙酰膽堿 (acetylcholine, ACh) ? 化學(xué)遞質(zhì) ? 交感神經(jīng)節(jié)前纖維 ? 副交感神經(jīng)節(jié)前節(jié)后纖維 ? 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維 4 乙酰膽堿的生物合成 ? ACh在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成 5 膽堿受體的作用 ? 神經(jīng)沖動(dòng)使 ACh釋放、與突出后膜上的膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生作用 ? ACh之后被乙酰膽堿酯酶水解失活。 ? 膽堿 和乙酸 ? 膽堿被主動(dòng)再攝取，儲(chǔ)存在突觸前神經(jīng)末梢 6 乙酰膽堿的水解 乙酰膽堿酯酶 乙酸 7 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類 ? 擬膽堿藥 ? 膽堿受體激動(dòng)劑 ? 乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 抗膽堿藥 8 膽堿受體分類 ? 毒蕈堿 (muscarine)敏感 M受體 ? 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上 ? 煙堿 (nicotine)敏感 N受體 ? 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上 毒蕈堿 煙堿 9 M樣和 N樣作用 ? 擬膽堿藥與 M受體產(chǎn)生 M樣作用 ? 手術(shù)后腹氣脹 ? 尿潴留 ? 降低眼內(nèi)壓，治療青光眼 ? 緩解肌無力 ? 治療阿爾茨海默癥及其他老年癡呆癥 ? 作用于 N受體產(chǎn)生 N樣作用 ? 實(shí)驗(yàn)室工具藥 10 膽堿受體激動(dòng)劑 11 氯貝膽堿 ? 氯貝膽堿 (bethanechol chloride) ? (177。） 2[(Aminocarbonyl)oxy]N,N,Ntrimethyl1propanaminium chloride 12 發(fā)現(xiàn) ? 先導(dǎo)化合物 Ach ? 結(jié)構(gòu)改造 13 乙酰膽堿不能用于臨床 ? 乙酰膽堿具有十分重要的生理作用 ? 在胃部極易被酸水解 ? 在血液中也易被化學(xué)水解或膽堿酯酶水解 ? 選擇性不高 ? 無臨床應(yīng)用價(jià)值 14 對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造 ? ACh結(jié)構(gòu)分為三部分 ? 季銨基 ? 亞乙基橋 (乙撐基 ) ? 乙酰氧基 N +OO15 季銨基 ? 季銨基是 ACh活性必需結(jié)構(gòu) ? P、 As、 S、 Se取代 N原子，活性均低于 Ach ? 用 C取代 N原子，無活性 ? 季銨基上的取代基以甲基最好 N +OO16 亞乙基橋 ? 五原子規(guī)則 ? 季銨 N原子與乙?；┒?H之間，不超過 5個(gè)原子的距離 (HCCOCCN)才能獲得最佳擬膽堿活性 ? 改變主鏈長度，活性隨主鏈長度增加而迅速下降 ? 甲基取代在 α位， N樣作用大于 M樣作用 ? 甲基取代在 β位， M樣作用與 ACh相當(dāng) 17 乙酰氧基 ? 活性下降 ? 丙酰、丁酰取代，活性下降 ? 抗膽堿作用 ? 乙酰氧基上的氫被芳環(huán)取代 ? 增加穩(wěn)定性 ? 氨甲?；〈阴Ｑ趸? 18 ACh構(gòu)效關(guān)系 19 ? 氯貝膽堿，最成功的一例 N +O N H 2OC l20 氯貝膽堿的制備 ? 氯代異丙醇和光氣反應(yīng)，再經(jīng)酰胺化和氨解 C l O C lOC l O N H 2ON + O N H 2OCOCl2 NH3 EtOH N(CH3)3 21 氯貝膽堿的作用 ? M膽堿受體激動(dòng)劑 ? 對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性高 ? 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用無影響 ? 臨床上用于 ? 手術(shù)后腹氣脹 ? 潴留尿 ? 胃腸道或膀胱功能異常 22 同類藥物 卡巴膽堿 毛果蕓香堿 毒蕈堿 醋克立定 23 M受體激動(dòng)劑研究熱點(diǎn) ? 治療阿爾茨海默癥(alzheimer’ s disease, AD) ? 認(rèn)知障礙疾病 ? 選擇性中樞擬膽堿藥物較有希望 占諾梅林 xanomeline 24 乙酰膽堿酯酶抑制劑 25 乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 乙酰膽堿酯酶抑制劑，又稱抗膽堿酯酶藥 ? 不與膽堿能受體直接作用，屬間接擬膽堿藥 ? 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑在臨床上用于 ? 治療重癥肌無力和青光眼 ? 新上市的 老年性癡呆癥 26 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 N +OCC H 3ON HNH is O C G luOS e rO HN +O HN HNH is O C G luOS e rOCC H 3ON HNH is O C G luOS e rOOHHC H 3C ON HNH is O C G luOS e rO HAChAChE 可逆復(fù)合物 乙?；? 廣義堿催化乙 ?；傅乃? 游離酶 27 溴新斯的明 ? 溴新斯的明 (neostigmine bromide) ? 溴化 N， N， N三甲基 3[(二甲氨基 )甲酰氧基 ]苯銨 ? 3[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]N, N, Ntrimethylbenzenaminium bromide N + ( C H 3 ) 3 B r ONOH 3 CC H 328 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ONON+氨 甲 酸 酯芳 環(huán) 部 分季 銨 堿 部 分. XX = B r , C H 3 S O 429 發(fā)現(xiàn) 二甲氨基甲酸酯不易水解 芳香銨代替三環(huán)結(jié)構(gòu) 季銨基降低中樞作用，增強(qiáng)膽堿酯酶選擇性 毒扁豆堿 physostigmine 30 毒扁豆堿 ? 毒扁豆堿 (physostigmine) ? 從西非洲出產(chǎn)的一種毒扁豆中提取得到 ? 臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶的藥物，治療青光眼 ? 選擇性低，毒性大，已少用 31 溴新斯的明的合成 ? 間氨基苯酚為原料，經(jīng)甲基化，酯化，季銨化即得到本品 HO NH2HO NNaO NONO
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