【正文】 a 2 C O 3乙 酸 乙 酯H C lH OOH OHH 2 / P d CE t O HNNNN取代基脂溶性對(duì)活性和作用時(shí)間的影響 NOH OH OO HNH OH OO HOHH()3( )2沙 甲 胺 醇沙 美 特 羅s a l m e f a m o ls a l m e t e r o l特布他林為 3’,5’ OH不易代謝 C H C H 2 N H C ( C H 3 ) 3H OO HH O克倫特羅 clenbuterol C H C H 2 N H C ( C H 3 ) 3C lO HC lH 2 N腎上腺素能激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 C H C H NHR 39。 N上叔丁基取代不易被 MAO代謝。 結(jié)構(gòu)與代謝穩(wěn)定性 ? 改變兒茶酚的結(jié)構(gòu)：如用其它取代基如羥甲基、氨基、氯、三氟甲基等取代，改變 2個(gè)羥基的相對(duì)位置或去掉其中 1個(gè)羥基都可避免被 COMT代謝，口服有效。 ? 兒茶酚 O位甲基轉(zhuǎn)移酶選擇性很高 ,3位羥基改為 Cl,CH2OH不發(fā)生甲基化代謝可以口服。 α 受體結(jié)合部位沒(méi)有這樣的口袋。 ? 去甲腎上腺素主要表現(xiàn)為 α 受體激動(dòng)活性 ? 腎上腺素主要表現(xiàn)為 α ， β 受體激動(dòng)活性 ? 異丙腎上腺素主要表現(xiàn)為 β 受體激動(dòng)活性 ? 沙丁醇胺（叔丁基）主要表現(xiàn)為 β 2受體激動(dòng)活性。 NO HH[ O ]N a O HO+ C H3 N H 2O合成 OH+ 蔗 糖啤 酒 酵 母發(fā) 酵O HOO HNNO HHC H3N H2H2/ P d C異丙腎上腺素 isoprenaline NH OH OO HH沙丁胺醇 salbutamol C H C H 2 N H C ( C H 3 ) 3H O C H 2O HH O? 側(cè)鏈氨基被非極性烷基 R取代時(shí)， R基團(tuán)的大小對(duì)受體的選擇性有密切關(guān)系。 麻黃素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 苯環(huán)上不帶酚羥基 ? α 碳上帶有甲基 ? 基于上述特點(diǎn)麻黃素在體內(nèi)極少脫氨氧化和去甲基化， 79％以原形經(jīng)尿排出。 Prodrugs ? 1. 地匹福林和腎上腺素 NO HOOOOHNO HH OH OH地 匹 福 林腎 上 腺 素d i p i v e f r i ne p i n e p h r i n e? 2. 多巴胺、多巴酚丁胺和左旋多巴 N H2H OH OC O O HH OH ON H2NH OH OO HH多 巴 胺左 旋 多 巴多 巴 酚 丁 胺d o b u t a m i n ed o p a m i n el e v o d o p a鹽酸麻黃堿 ephedrine hydrochloride N H C H3O HC H3麻黃堿（ ephedrine） ? 為存在于植物麻黃中的生物堿，屬于混合作用型藥物，既與腎上腺素受體結(jié)合，又能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)。 ? 口服易被消化液分解，不易口服。 由于該類(lèi)藥物胺基通常為伯胺或仲胺，解離度小，所以與受體的氫鍵結(jié)合非常重要。 表 36常見(jiàn)的 α 腎上腺素受體激動(dòng)劑 N H2H OH OO HN H2O HH ON H2H OO HNNH去 甲 腎 上 腺 素間 羥 胺奧 克 巴 胺萘 甲 唑 啉n o r e p i n e p h r i n em e t a r a m i n o lo c t o p a m i n en a p h a z o l i n e常見(jiàn)的 α ， β 腎上腺素受體激動(dòng)劑 NH OH OO HHNO HHN H2H OH O腎 上 腺 素e p i n e p h r i n eNOH麻 黃 素多 巴 胺甲 氧 那 明e p h e d r i n ed o p a m i n em e t h o x y p h e n a m i n e外周和中樞的 α 2受體激動(dòng)劑 NNNC lC lH2NHHNNNC lC lHHC O O HH2NH OH O阿 可 樂(lè) 定可 樂(lè) 定甲 基 多 巴a p r a c l o n i d i n e c l o n i d i n em e t h y l d o p a腎上腺素 adrenaline ? （ R） 4[2(甲氨基 )1羥基乙基 ]1,2苯二酚 NC H3O HH OH OHAdrenaline的氧化 NH OH OO HH[ O ] H 2 OOONO HH H 2NOOO HNOOO HNOOO Hn腎 上 腺 素 紅 多 聚 體腎上腺素的體內(nèi)代謝 ? 去甲腎上腺素和腎上腺素的代謝主要由單胺氧化酶（ MAO）和兒茶酚 O甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT)所催化。 ? β3受體激動(dòng)劑可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，有望用于治療糖尿病的肥胖癥。 ? 去甲腎上腺素和腎上腺素的代謝主要由單胺氧化酶（ MAO）和兒茶酚 O甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT)所催化。 ? 釋放的去甲腎上腺素與腎上腺素能受體結(jié)合而產(chǎn)生作用。由于結(jié)構(gòu)均為胺類(lèi)，且部分藥物又具有兒茶酚（ 1， 2苯二酚）結(jié)構(gòu)部分，故又稱(chēng)為擬交感胺或兒茶酚胺。 其他甾類(lèi) N受體拮抗劑 NC H3C O OC H3O C O C H3NC H3HH HH2 B r泮 庫(kù) 溴 銨NC H3C O OO C O C H3NC H3HHHB rB rNC H3C O ONO C O C H3N NHHH HC H3C H3C H3C H32 B rHNH OOO C O C H3NHHH Hp a n c u r o n i u m b r o m i d e維 庫(kù) 溴 銨羅 庫(kù) 溴 銨哌 庫(kù) 溴 銨v e c u r o n i u m b r o m i d er o c u r o n i u m b r o m i d ep i p e c u r o n i u m b r o m i d e第三節(jié) 擬腎上腺素藥 Adrenergic Drugs ? 按作用于受體的方式分為： ? 直接作用的藥物 ? 間接作用的藥物 ? 混合作用的藥物 ? 腎上腺素類(lèi)化合物是人體內(nèi)存在的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，具有兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，主要有腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺?，F(xiàn)已取代氯筒箭毒堿作為大手術(shù)輔助藥的首選藥物。 ? 米庫(kù)氯銨酯鍵空間位阻小，易被酯酶水解，維持時(shí)間短（ 12~18min），為短效藥物。順式體的活性是消旋體的 3倍。 NC H3OC H3OC H3OO C H3C H3C H2C H2C O ( C H2)5O C C H2C H2O ONC H3O C H3O C H3O C H3O C H3S O32苯 磺 阿 曲 庫(kù) 銨結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 在季氮原子的 β位上有吸電子基取代，使其在體內(nèi)生理?xiàng)l件下可發(fā)生非酶性Hofimann消除反應(yīng)，酯鍵可發(fā)生非酶促水解反應(yīng)，迅速代謝為無(wú)活性代謝物，避免了對(duì)肝、腎催化代謝的依賴(lài)性，解決了某些神經(jīng)肌肉阻斷劑的積蓄中毒問(wèn)題。 哌侖西平和替侖西平 NNON NONNON NSOH Hp i r e n z e p i n e t e l e n z e p i n e三、 N膽堿受體拮抗劑 ? 神經(jīng)節(jié) N1受體阻斷劑：降壓藥 ? 神經(jīng)肌肉接頭處 N2受體阻斷劑：肌松藥 ? 中樞性肌松藥：氯唑沙宗 ? 神經(jīng)肌肉阻斷劑按照作用機(jī)制分為： 非去極化型：右旋氯筒箭毒堿、泮庫(kù)溴銨 去極化型：氯琥珀膽堿 混合型（去極化和非去極化雙重作用）：溴己氨膽堿 結(jié)構(gòu)類(lèi)型 ? 防己科生物堿類(lèi)：氯筒箭毒堿等； ? 合成： 四氫異喹啉類(lèi) 甾類(lèi) NOC H2C H3C H3C H3OH OC H2NC H3O HOO C H3C H32 C l右 旋 氯 化 筒 箭 毒 堿結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn) ? 最早應(yīng)用于臨床的非去極化型肌松藥，其結(jié)構(gòu)為雙 1芐基四氫異喹啉類(lèi)。因不能透過(guò)血腦屏障，也不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如氨基醚類(lèi)化合物奧芬那君和苯海拉明?？鼓憠A藥與抗組胺 H1受體藥物的區(qū)別： NO C H 3O? H1受體拮抗劑靠近芳環(huán)的原子上應(yīng)有吸電子基，可以是 2個(gè)苯環(huán)，或 1個(gè)苯環(huán)和 1個(gè) 2吡啶基。 ( C H 2 ) nN X CR 1R 2R 3M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結(jié) 構(gòu)? 環(huán)取代基到氨基 N原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在 2～ 4個(gè)碳原子，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。 N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。結(jié)構(gòu)改造與局麻藥相似。 X也可以是 O或去掉酯鍵。 R3為 OH或CH2OH時(shí)可通過(guò)形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比 R3為 H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù) M膽堿受體拮抗劑的 R3為 OH。季銨結(jié)構(gòu)親水性強(qiáng)決定這些藥作用于外周。 R1和 R2也可以稠合稱(chēng)三元氧蒽環(huán)，如溴丙胺太林。 ? Atropine、 Scopolamine、 Anisodamine和 Anisodine中樞作用強(qiáng)弱的比較 東莨菪堿 阿托品 樟柳堿 山莨菪堿 二、合成 M膽堿受體拮抗劑 ? 溴丙胺太林 propantheline bromide OO ONB r