【正文】 濃縮后，再經(jīng)色譜層析得到紫杉烷類(lèi)化合物單體或混合物，產(chǎn)品得率一般為 87%，純度不高（最高只能達(dá)到 98%）。 目前 XX 縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司已成功地營(yíng)造了紅豆杉人工林 600 畝，育苗 14 萬(wàn)株。2021年開(kāi)始，我國(guó)云南、四川、西藏等當(dāng)?shù)卣畬?duì)天然紅豆杉的采集和紫杉醇的生產(chǎn)進(jìn)行了嚴(yán)格管制。本項(xiàng)目以人 工紅豆杉為原料，采用半合成工藝路線制取紫杉醇。（ 4）微生物發(fā)醇生產(chǎn)，此法難以篩選到高產(chǎn)菌種，轉(zhuǎn)化率低，目前不適合工業(yè)化生產(chǎn)。（ 3）紅豆杉植物細(xì)胞組織培養(yǎng)。經(jīng)世界各國(guó)科學(xué)家研究，目前制備紫杉醇工藝路線有四種：（ 1）化學(xué)半合成法，以紅豆杉為原料提取中間體后合成制 31 取。 分子式（結(jié)構(gòu)式）： 分子量： 純凈紫杉醇不溶于水，全白色結(jié)晶狀粉末。 第二節(jié) 工藝技 術(shù)方案選擇 一、原料路線確定的原則和依據(jù) 紫杉醇屬細(xì)胞毒類(lèi)化合物，能促使微量蛋白二聚體構(gòu)成微管，對(duì)迅速分裂的腫瘤細(xì)胞能充分抑制其紡錘體的解聚，促進(jìn)細(xì)胞微量的構(gòu)成和體外組裝，阻止細(xì)胞的有效分裂，從而起到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，直至其死亡，且不影響 DNA、 RNA 和蛋白質(zhì)的合成。 三、綠化 在滿足功能需要的前提下，搞好廠區(qū)的景觀和綠化。路網(wǎng)由車(chē)道與人行道結(jié)合，呈環(huán)狀布置，既滿足生產(chǎn)運(yùn)輸需要，又能符合消防要求。 二、交通組織 廠區(qū)的交通組織是人、物分流，各行其道、避免彼此交叉和干擾。既保障 安全生產(chǎn)和潔凈環(huán)境，又便于貨物運(yùn)輸和人員進(jìn)出便利。因此，除合理的布局外，設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮建筑物的造型和立面效果，以廠牌為中心，配以水下彩色射燈的噴水池及環(huán)池花圃、旗桿及綠化小品，結(jié)合縱深大片綠化場(chǎng)地，體現(xiàn)莊嚴(yán)氣派、典雅大方，令人賞心悅目。 本工程改造方案：原三層的工藝車(chē)間改造成為生產(chǎn)主車(chē)間，作為 提取闐合成紫杉醇場(chǎng)地，原薄板車(chē)間改造成為紅豆杉處理后倉(cāng)庫(kù)，原鋸材車(chē)間做為紅豆杉生物量處理車(chē)間，原木堆場(chǎng)做為紅豆杉生物量收購(gòu)、晾干場(chǎng)地。 （ 5）充分利用廠區(qū)邊角宜地盡可能擴(kuò)大綠化面積，為企業(yè)創(chuàng)造一個(gè)良好的生產(chǎn)環(huán)境和舒適的工作、生活空間。 （ 3）實(shí)行人流、貨流分行、避免交叉影響。 28 第七章 設(shè)計(jì)方案 第一節(jié) 總圖運(yùn)輸 一、總平面布置 1．布置原則 本著“適用、經(jīng)濟(jì)、美觀”的設(shè)計(jì)指導(dǎo)思想，努力創(chuàng)造一個(gè)和諧的生產(chǎn)與生活環(huán)境，把企業(yè)建成一個(gè)有利生產(chǎn)、方便生活、環(huán)境優(yōu)美的現(xiàn)代化“花園式”工廠，設(shè)計(jì)中應(yīng)遵循如下原則： （ 1）在遵守國(guó)家各類(lèi)防火、衛(wèi)生、安全和勞動(dòng)保護(hù)等有關(guān)規(guī)范的前提下，因地制宜，合理布局，力求做到區(qū)域功能明確，工藝流程順暢便捷，減少能耗，節(jié)約用地。 原輔材料中的有機(jī)溶劑可立足于省內(nèi)，或從鄰省采購(gòu)解決?；亟ㄔO(shè)擬采用三種經(jīng)營(yíng)模式：（ 1）公司直接投資，向農(nóng)民租地建設(shè)高標(biāo)準(zhǔn)基地示范區(qū)；（ 2）公司帶農(nóng)戶，由公司統(tǒng)一供應(yīng)苗木，統(tǒng)一技術(shù)指導(dǎo)，統(tǒng)一定價(jià)收購(gòu)。 XX 縣委、縣政府高度重視紅豆杉開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，已將該項(xiàng)目列為縣 2021 年及“十五”計(jì)劃的農(nóng)業(yè)重點(diǎn)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，并成立紅豆杉開(kāi)發(fā)領(lǐng)導(dǎo)小組，負(fù)責(zé)開(kāi)發(fā)種植南方紅豆杉工業(yè)原料基地。每公斤 %紫杉醇單耗紅豆杉生物量 35 噸。三年苗木即可采集利用。 在余能建專(zhuān)家的指導(dǎo)下，該縣已成功營(yíng)造人工紅豆杉林3000 多畝，長(zhǎng)勢(shì)良好。 第六章 原、輔材料及燃料供應(yīng) 一、原材料單耗（ 1 公斤 %紫杉醇消耗為基礎(chǔ)） 主 要 原 材 料 及 燃 料 消 耗 表 序號(hào) 原材料名稱(chēng) 單 位 消耗量 備 注 1 人工紅豆杉 原料 噸 有機(jī)溶劑 噸 30 固定柱 支 50 二、原材料及包裝材料供應(yīng) XX 縣在中國(guó)植被區(qū)劃中屬亞熱帶常綠闊葉林區(qū)，全縣喬、灌、草植物資源有 1059 個(gè)種，是馬尾松、杉木、毛竹、南方豆紅杉等樹(shù)種的中心產(chǎn)區(qū)之一。該廠址四周無(wú)污染，空氣潔凈新鮮、環(huán)境優(yōu)雅，公用工程設(shè)施可在利用 26 原有設(shè)施基礎(chǔ)上進(jìn)行擴(kuò)建改造和配套利用，做到節(jié)省投資，快速上馬、早創(chuàng)效益，縮短還貸期。 五、地震烈度 根據(jù)： “中國(guó)地震烈度區(qū)劃圖（ 1990）”，該廠區(qū)地震基本烈度為Ⅵ度。 25 1．氣溫 年平均氣溫： ℃ 最熱月平均氣溫： ℃（ 7月） 最冷月平均氣溫： ℃（ 1月） 極端最高氣溫： ℃ 極端最低氣溫 ℃ 2．日照 全年日照時(shí)數(shù)： 3．霜、霧日數(shù) 無(wú)霜期： 227269天 年平均霧日： 36 天 四、工程地質(zhì) 本工程為利用舊廠房改造，目前尚未作地質(zhì)勘察，從現(xiàn)場(chǎng)踏勘了解到：該地分三個(gè)階梯形構(gòu)成。廠區(qū)周邊的零星建（構(gòu)）筑物擬拆除，種植紅豆杉，擴(kuò)大綠化用地。因原制材廠破產(chǎn)，其閑置廠房、場(chǎng)地及公用設(shè)施由公司購(gòu)進(jìn)并出資改造利用。該廠址地處縣城關(guān)，距縣城中心 公里，交通方便。 二、紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn)建設(shè) 由福建省 XX 縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司引進(jìn)上海復(fù)旦大 24 學(xué)紫杉新技術(shù)有限公司先進(jìn)的紫杉醇提純技術(shù)，選購(gòu)國(guó)內(nèi)外先進(jìn)的設(shè)備，在 XX 縣城關(guān)建立一座現(xiàn)代化、高科技的紫杉醇提純加工企業(yè)，年產(chǎn)含量 3050%的粗制品紫杉醇 600 公斤，含量≥ %的高純度紫杉醇精品 90 公斤。根據(jù)紅豆杉生物特性，確定施肥種類(lèi)、時(shí)間和數(shù)量，做到以有機(jī)肥為主，化肥為輔。農(nóng)戶出地，以投工投勞及相應(yīng)的資金生產(chǎn)，建立大田 5400畝的紅豆杉工業(yè)原料生產(chǎn)基地?；亟ㄔO(shè)擬采取二種方法：一是“紅豆杉公司”投資，向農(nóng)民租地建立 600 畝的高標(biāo)準(zhǔn)示范基地。 種苗基地以 XX 縣綠色生態(tài)研究所和縣苗圃為主，完善配套設(shè)施，加強(qiáng)紅豆杉優(yōu)良品種的選育和改良，為人工大規(guī)模種植紅豆杉提供充足的種苗來(lái)源。 4．使用 HPLC 方法，對(duì) 9598%的紫杉醇再純化到%的紫杉醇。 2．用氧化法對(duì)紫杉醇浸膏伴生物三尖杉寧堿等雜質(zhì)進(jìn)行氧化，改變雜質(zhì)結(jié)構(gòu)性質(zhì)，提高伴生物之間的極性差別。 二、紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn) 本工程已根據(jù)國(guó)家 GMP 標(biāo)準(zhǔn)籌建廠房，目前 3050%含量紫杉醇提純生產(chǎn)線已完成并投入生產(chǎn)，年內(nèi)將建立 1%紫杉醇生產(chǎn)線，以充分利用當(dāng)?shù)刎S富的紅豆杉資源，明年 6月底將引進(jìn)含量≥ %紫杉醇生產(chǎn)線，并申報(bào) GMP論證。 5．種植以“底肥為主，追肥為輔”，經(jīng)營(yíng)管理過(guò)程中，考慮紅豆杉的生物特性、營(yíng)養(yǎng)生理、土壤供肥特性，進(jìn)行科學(xué)施肥，按要求只使用《生產(chǎn)綠色食品的肥料使用準(zhǔn)則》 至 所述的肥料和符合《生產(chǎn)綠色食品的農(nóng)藥使用準(zhǔn)則》，同時(shí)，探討采用生物肥料和生物農(nóng)藥。同時(shí)對(duì)土壤環(huán)境質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括基地土壤環(huán)境特征、土壤背景值、主要污染源、污染物等內(nèi)容，重點(diǎn)是土壤污染物殘留量現(xiàn)狀、預(yù)測(cè)，并采取預(yù)防措施。 2．壯苗培育：從種子處理、育苗密度、水肥管理、土壤條件、透光要求、病蟲(chóng)害防治等技術(shù)方面強(qiáng)化管理，特別是通過(guò)層積變溫催芽處理技術(shù)和無(wú)性繁育技術(shù)，以提高種子的發(fā)芽率和苗木的生產(chǎn)速率，降低苗木的成本，確?；亟ㄔO(shè)的苗木需要。本項(xiàng)目建設(shè)方案如下： 一、原料基地 原料基地建設(shè)的指導(dǎo)思想：一是根據(jù) 南方紅豆杉幼苗和幼林階段耐陰，成林后喜生于肥沃、濕潤(rùn)、土壤中性、微酸性或酸性的耕地、山坡、山腰、山谷的生物學(xué)特性，充分考慮紅豆杉產(chǎn)地環(huán)境，選擇土壤、大氣、水質(zhì)無(wú)污染的區(qū)域（ XX 境內(nèi)幾乎全范圍適宜）作為種植基地，規(guī)劃安排在 XX 到 XX 沿線的五個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)進(jìn)行種植，以達(dá)到集中連片、規(guī)模種植，便于技術(shù)指導(dǎo)和規(guī)范管理；二是在種質(zhì)資源方面，考慮南方紅豆杉種植適應(yīng)性，主要是以 XX 縣境內(nèi)的天然紅豆杉種子為繁殖材料，采用先進(jìn)的層積變溫催芽處理技術(shù)，有效地解決了紅豆杉種子休眠當(dāng)年發(fā)芽率低的關(guān)鍵問(wèn)題。 20 第四章 建設(shè)方案、建設(shè)規(guī)模 第一節(jié) 建設(shè)方案 為進(jìn)一步推行無(wú)公害生產(chǎn)模式，使南方紅豆杉種植基地符合 GAP 要求，紫杉醇提純加工生產(chǎn)線（ %純度的生產(chǎn)線）符合 GMP標(biāo)準(zhǔn)要求，實(shí)現(xiàn)全過(guò)程技術(shù)監(jiān)控和建立質(zhì)量檢測(cè)體系。其工藝簡(jiǎn)單、易分離去除紫杉醇的伴生物，產(chǎn)品純度和得率高，生產(chǎn)成本低，并且溶劑和試劑可回收利用，無(wú)污染，實(shí)現(xiàn)了清潔化生產(chǎn)，該項(xiàng)技術(shù)對(duì)合理開(kāi)發(fā)利用種植的紅豆杉開(kāi)辟了 道路，適用于人工種植紅豆杉提取紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)，經(jīng)化學(xué)氧化后的三尖杉寧堿及其他副產(chǎn)品，雖然結(jié)構(gòu)有所改變，但比通過(guò)其他工藝提純得到的副產(chǎn)品更有利于合成其他產(chǎn)品。先以人工種植紅豆杉的樹(shù)枝、樹(shù)葉、樹(shù)皮為原料，經(jīng)涼干、粉碎后，進(jìn)行初級(jí)萃取，脫糖處理，再 次級(jí)萃取制得粗制品紫杉醇，然后用閃蒸色譜柱提純制得低純品紫杉醇，最后用制備型高壓液相色譜純化制得高純品紫杉醇。 通過(guò)氧化反應(yīng)，改變紫杉醇伴生物三尖杉磷堿 C13測(cè)鏈末端的烯鍵結(jié)構(gòu)，提高伴生物之間的極性差別，為后續(xù)分離打下基礎(chǔ)。如果進(jìn)行脫糖處理，則水溶性的糖基化紫杉醇就會(huì)轉(zhuǎn)化為非水溶性的紫杉醇，避免了糖基化紫杉醇在萃取過(guò)程中可能進(jìn)入水相而損失，使得自由態(tài)和糖化束縛態(tài)的紫杉醇幾乎同時(shí)都能得到有效的提取。一般認(rèn)為，紫杉醇的合成部位是嫩芽、枝葉或根、莖等，而儲(chǔ)存部位是樹(shù)皮。該工藝操作復(fù)雜，且大量使用有機(jī)、有毒溶劑，造成嚴(yán)重的環(huán) 境污染，產(chǎn)品得率一般為 87%，純度不高（最高只能達(dá)到 98%）。 同時(shí)， XX 縣為國(guó)家林業(yè)局批準(zhǔn)實(shí)施的全國(guó)六個(gè)森林經(jīng)營(yíng)示范縣之一，而且主要針對(duì)南方紅豆杉等珍稀瀕危保護(hù)樹(shù)種進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，按實(shí)施方案要求，計(jì)劃在山地完成 15341 畝造林任務(wù)，這將為本項(xiàng)目的實(shí)施提供政策支持。 第三章 項(xiàng)目技術(shù)基礎(chǔ) 第一節(jié) 紅豆杉人工繁育、種植技術(shù) 1995年開(kāi)始，由享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼的余能建專(zhuān)家牽 頭，經(jīng)南京林業(yè)大學(xué)黃寶龍教授的指導(dǎo)，對(duì)南方紅豆杉的人工培育開(kāi)展了專(zhuān)題研究，在育苗、造林技術(shù)等方面取得了重大突破。 3．國(guó)際市場(chǎng)發(fā)展前景 美國(guó)知名咨詢機(jī)構(gòu)丹魯特拓公司發(fā)表的 1998 年制藥行業(yè)《全球形勢(shì)與對(duì)策調(diào)查報(bào)告》稱(chēng)：“實(shí)現(xiàn)全球化戰(zhàn)略，研制和開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品，以及加強(qiáng)企業(yè)協(xié)作是制藥行業(yè) 2021 年后發(fā)展的出路所在”，并要求企業(yè)不斷擴(kuò)展未來(lái)市場(chǎng)，發(fā)揮企業(yè)研究和開(kāi)發(fā)的潛力，培育特定的市場(chǎng)，才能對(duì)全球市場(chǎng)造成一定的影 17 響力?，F(xiàn)在世界上癌癥患者達(dá) 500 萬(wàn)人以上，（據(jù)有關(guān)材料報(bào)導(dǎo)，近年我國(guó)經(jīng)治療部門(mén)確診的癌癥患者約 160 萬(wàn)人），并有增多的趨勢(shì)。國(guó)產(chǎn)紫杉醇針劑 1200 元 /支（含量300mg/5ml、針劑）。 四、產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)能力、銷(xiāo)售預(yù)測(cè)和國(guó)際市場(chǎng)的發(fā)展前景 1．產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力 16 由于紫杉醇具有廣譜抗癌和對(duì)非腫瘤性疾病有良好的治療效果，是繼阿霉素及順鉑后最熱銷(xiāo)的抗癌新藥，產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)，價(jià)格昂貴，目前，市場(chǎng)上紫杉醇原料價(jià)格為：含量 30%的紫杉醇粗制品約 20 萬(wàn)元 /公斤，含量 %以上高純度紫杉醇約 200 萬(wàn)元 /公斤。 據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，我國(guó)汕頭華菌生物技術(shù)應(yīng)用研究所于1994年開(kāi)始開(kāi)發(fā)紅豆杉真菌中，篩選獲得三株紫杉醇種菌，該菌種通過(guò)發(fā)酵生產(chǎn)紫杉醇，解決了紫杉醇的來(lái)源并大大降低生產(chǎn)成本和銷(xiāo)售價(jià)格 ，但受放大實(shí)驗(yàn)，臨床實(shí)驗(yàn)，審批手續(xù)等諸多因素的限制，樂(lè)觀計(jì)算要 56年方可上市。目前國(guó)內(nèi)外紫杉醇的生產(chǎn)方法主要是從含量極微的珍稀樹(shù)種紅豆杉中提取，因資源短缺，產(chǎn)量難以成規(guī)模地?cái)U(kuò)大。如北京協(xié)和、云南大成、海口制藥、四川九峰 15 等 ,但生產(chǎn)規(guī)模很小，年產(chǎn)量數(shù)公斤到數(shù)十公斤不等，年總產(chǎn)量 47公斤，大部分產(chǎn)品出口。規(guī)模較大的為美國(guó)百時(shí)施貴寶公司（ BMS）。 二、產(chǎn)品國(guó)內(nèi)、外市場(chǎng)供需現(xiàn)狀和主要消費(fèi)方向 自 1992 年 12 月底，美國(guó) FDAE 正式批準(zhǔn)紫杉醇用于 治療卵巢癌和乳腺癌以來(lái)，至今已有美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、日本、意大利、挪威、丹麥、瑞典、中國(guó)、澳大利亞、巴西等 40 多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)藥用紫杉醇。 國(guó)際上紫杉醇藥用標(biāo)準(zhǔn)為：純度≥ %，單組分 %，國(guó)內(nèi)紫杉醇的藥用標(biāo)準(zhǔn)為純度≥ %。臨床試驗(yàn)表明，紫杉醇對(duì)晚期卵 巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌和非小細(xì)胞肺癌有良好的療效。同時(shí)抓好專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員的引進(jìn)和企業(yè)員工的上崗培訓(xùn)。 二、建議 1．該項(xiàng)目產(chǎn)品為國(guó)際、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上緊俏商品，經(jīng)濟(jì)效益、社會(huì)效益顯著，建議業(yè)主盡快組織實(shí)施，各有關(guān)部門(mén)給予必要的支持。 項(xiàng)目建成后，平均每年可新增銷(xiāo)售收入 16812 萬(wàn)元，新增利潤(rùn) 萬(wàn)元，財(cái)務(wù)內(nèi)部收益率 %，財(cái)務(wù)凈現(xiàn)值（ i=10%） ，投資回收期（含建設(shè)期） 年，貸款償還期（含建設(shè)期） 年，投資利潤(rùn)率 %，經(jīng)濟(jì)效益好。 同時(shí)，該產(chǎn)品的大量生產(chǎn)，不僅以產(chǎn)頂進(jìn)，節(jié)約外匯，而且可大量出口，為國(guó)家創(chuàng)造國(guó)民經(jīng)濟(jì)建設(shè)所需的外匯。由于該產(chǎn)品市場(chǎng)缺口極大，而我 國(guó)南方有大面積土地適宜人工栽培紅豆杉。 4．產(chǎn)業(yè)帶動(dòng)作用強(qiáng)，產(chǎn)品可出口創(chuàng)匯。提純技術(shù)方面與上海復(fù)旦大學(xué)植物藥科研基地、上海復(fù)旦大學(xué)紫杉醇新技術(shù)有限公司合作，采用其專(zhuān)利技術(shù)以及其推薦 13 的先進(jìn)適用設(shè)備。 XX 縣自然條