【正文】 縮后，再經(jīng)色譜層析得到紫杉烷類化合物單體或混合物，產(chǎn)品得率一般為87%，純度不高（最高只能達到98%）。目前某縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司已成功地營造了紅豆杉人工林600畝，育苗14萬株。2000年開始，我國云南、四川、西藏等當(dāng)?shù)卣畬μ烊患t豆杉的采集和紫杉醇的生產(chǎn)進行了嚴(yán)格管制。本項目以人工紅豆杉為原料，采用半合成工藝路線制取紫杉醇。（4）微生物發(fā)醇生產(chǎn)，此法難以篩選到高產(chǎn)菌種，轉(zhuǎn)化率低，目前不適合工業(yè)化生產(chǎn)。（3）紅豆杉植物細胞組織培養(yǎng)。經(jīng)世界各國科學(xué)家研究，目前制備紫杉醇工藝路線有四種：（1）化學(xué)半合成法，以紅豆杉為原料提取中間體后合成制取。分子式（結(jié)構(gòu)式）：分子量：純凈紫杉醇不溶于水，全白色結(jié)晶狀粉末。第二節(jié) 工藝技術(shù)方案選擇 一、原料路線確定的原則和依據(jù)紫杉醇屬細胞毒類化合物，能促使微量蛋白二聚體構(gòu)成微管，對迅速分裂的腫瘤細胞能充分抑制其紡錘體的解聚，促進細胞微量的構(gòu)成和體外組裝，阻止細胞的有效分裂，從而起到抑制癌細胞生長，直至其死亡，且不影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。三、綠化在滿足功能需要的前提下，搞好廠區(qū)的景觀和綠化。路網(wǎng)由車道與人行道結(jié)合，呈環(huán)狀布置，既滿足生產(chǎn)運輸需要，又能符合消防要求。二、交通組織廠區(qū)的交通組織是人、物分流，各行其道、避免彼此交叉和干擾。既保障安全生產(chǎn)和潔凈環(huán)境，又便于貨物運輸和人員進出便利。因此，除合理的布局外，設(shè)計中應(yīng)考慮建筑物的造型和立面效果，以廠牌為中心，配以水下彩色射燈的噴水池及環(huán)池花圃、旗桿及綠化小品，結(jié)合縱深大片綠化場地，體現(xiàn)莊嚴(yán)氣派、典雅大方，令人賞心悅目。本工程改造方案：原三層的工藝車間改造成為生產(chǎn)主車間，作為提取闐合成紫杉醇場地，原薄板車間改造成為紅豆杉處理后倉庫，原鋸材車間做為紅豆杉生物量處理車間，原木堆場做為紅豆杉生物量收購、晾干場地。（5）充分利用廠區(qū)邊角宜地盡可能擴大綠化面積，為企業(yè)創(chuàng)造一個良好的生產(chǎn)環(huán)境和舒適的工作、生活空間。（3）實行人流、貨流分行、避免交叉影響。第七章 設(shè)計方案第一節(jié) 總圖運輸 一、總平面布置 1．布置原則本著“適用、經(jīng)濟、美觀”的設(shè)計指導(dǎo)思想，努力創(chuàng)造一個和諧的生產(chǎn)與生活環(huán)境，把企業(yè)建成一個有利生產(chǎn)、方便生活、環(huán)境優(yōu)美的現(xiàn)代化“花園式”工廠，設(shè)計中應(yīng)遵循如下原則：（1）在遵守國家各類防火、衛(wèi)生、安全和勞動保護等有關(guān)規(guī)范的前提下，因地制宜，合理布局，力求做到區(qū)域功能明確，工藝流程順暢便捷，減少能耗，節(jié)約用地。原輔材料中的有機溶劑可立足于省內(nèi)，或從鄰省采購解決?；亟ㄔO(shè)擬采用三種經(jīng)營模式：（1）公司直接投資，向農(nóng)民租地建設(shè)高標(biāo)準(zhǔn)基地示范區(qū)；（2）公司帶農(nóng)戶，由公司統(tǒng)一供應(yīng)苗木，統(tǒng)一技術(shù)指導(dǎo)，統(tǒng)一定價收購。某縣委、縣政府高度重視紅豆杉開發(fā)項目，已將該項目列為縣2000年及“十五”計劃的農(nóng)業(yè)重點開發(fā)項目，并成立紅豆杉開發(fā)領(lǐng)導(dǎo)小組，負責(zé)開發(fā)種植南方紅豆杉工業(yè)原料基地。%紫杉醇單耗紅豆杉生物量35噸。三年苗木即可采集利用。在余能建專家的指導(dǎo)下，該縣已成功營造人工紅豆杉林3000多畝，長勢良好。第六章 原、輔材料及燃料供應(yīng)一、原材料單耗（%紫杉醇消耗為基礎(chǔ)）主 要 原 材 料 及 燃 料 消 耗 表序號原材料名稱單 位消耗量備 注1人工紅豆杉原料噸有機溶劑噸30固定柱支50二、原材料及包裝材料供應(yīng)某縣在中國植被區(qū)劃中屬亞熱帶常綠闊葉林區(qū)，全縣喬、灌、草植物資源有1059個種，是馬尾松、杉木、毛竹、南方豆紅杉等樹種的中心產(chǎn)區(qū)之一。該廠址四周無污染，空氣潔凈新鮮、環(huán)境優(yōu)雅，公用工程設(shè)施可在利用原有設(shè)施基礎(chǔ)上進行擴建改造和配套利用，做到節(jié)省投資，快速上馬、早創(chuàng)效益，縮短還貸期。五、地震烈度根據(jù)：“中國地震烈度區(qū)劃圖（1990）”，該廠區(qū)地震基本烈度為Ⅵ度。1．氣溫年平均氣溫：℃最熱月平均氣溫：℃（7月）最冷月平均氣溫：℃（1月）極端最高氣溫：℃ ℃2．日照全年日照時數(shù)：3．霜、霧日數(shù)無霜期：227269天年平均霧日：36天四、工程地質(zhì)本工程為利用舊廠房改造，目前尚未作地質(zhì)勘察，從現(xiàn)場踏勘了解到：該地分三個階梯形構(gòu)成。廠區(qū)周邊的零星建（構(gòu)）筑物擬拆除，種植紅豆杉，擴大綠化用地。因原制材廠破產(chǎn)，其閑置廠房、場地及公用設(shè)施由公司購進并出資改造利用。該廠址地處縣城關(guān)，交通方便。二、紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn)建設(shè)由某省某縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司引進上海復(fù)旦大學(xué)紫杉新技術(shù)有限公司先進的紫杉醇提純技術(shù)，選購國內(nèi)外先進的設(shè)備，在某縣城關(guān)建立一座現(xiàn)代化、高科技的紫杉醇提純加工企業(yè)，年產(chǎn)含量3050%的粗制品紫杉醇600公斤，含量≥%的高純度紫杉醇精品90公斤。根據(jù)紅豆杉生物特性，確定施肥種類、時間和數(shù)量，做到以有機肥為主，化肥為輔。農(nóng)戶出地，以投工投勞及相應(yīng)的資金生產(chǎn)，建立大田5400畝的紅豆杉工業(yè)原料生產(chǎn)基地。基地建設(shè)擬采取二種方法：一是“紅豆杉公司”投資，向農(nóng)民租地建立600畝的高標(biāo)準(zhǔn)示范基地。種苗基地以某縣綠色生態(tài)研究所和縣苗圃為主，完善配套設(shè)施，加強紅豆杉優(yōu)良品種的選育和改良，為人工大規(guī)模種植紅豆杉提供充足的種苗來源。4．使用HPLC方法，對9598%%的紫杉醇。2．用氧化法對紫杉醇浸膏伴生物三尖杉寧堿等雜質(zhì)進行氧化，改變雜質(zhì)結(jié)構(gòu)性質(zhì)，提高伴生物之間的極性差別。二、紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn)本工程已根據(jù)國家GMP標(biāo)準(zhǔn)籌建廠房，目前3050%含量紫杉醇提純生產(chǎn)線已完成并投入生產(chǎn)，年內(nèi)將建立1%紫杉醇生產(chǎn)線，以充分利用當(dāng)?shù)刎S富的紅豆杉資源，明年6月底將引進含量≥%紫杉醇生產(chǎn)線，并申報GMP論證。5．種植以“底肥為主，追肥為輔”，經(jīng)營管理過程中，考慮紅豆杉的生物特性、營養(yǎng)生理、土壤供肥特性，進行科學(xué)施肥，按要求只使用《生產(chǎn)綠色食品的肥料使用準(zhǔn)則》《生產(chǎn)綠色食品的農(nóng)藥使用準(zhǔn)則》，同時，探討采用生物肥料和生物農(nóng)藥。同時對土壤環(huán)境質(zhì)量進行評價，包括基地土壤環(huán)境特征、土壤背景值、主要污染源、污染物等內(nèi)容，重點是土壤污染物殘留量現(xiàn)狀、預(yù)測，并采取預(yù)防措施。2．壯苗培育：從種子處理、育苗密度、水肥管理、土壤條件、透光要求、病蟲害防治等技術(shù)方面強化管理，特別是通過層積變溫催芽處理技術(shù)和無性繁育技術(shù)，以提高種子的發(fā)芽率和苗木的生產(chǎn)速率，降低苗木的成本，確?；亟ㄔO(shè)的苗木需要。本項目建設(shè)方案如下：一、原料基地原料基地建設(shè)的指導(dǎo)思想：一是根據(jù)南方紅豆杉幼苗和幼林階段耐陰，成林后喜生于肥沃、濕潤、土壤中性、微酸性或酸性的耕地、山坡、山腰、山谷的生物學(xué)特性，充分考慮紅豆杉產(chǎn)地環(huán)境，選擇土壤、大氣、水質(zhì)無污染的區(qū)域（某境內(nèi)幾乎全范圍適宜）作為種植基地，規(guī)劃安排在某到三明沿線的五個鄉(xiāng)鎮(zhèn)進行種植，以達到集中連片、規(guī)模種植，便于技術(shù)指導(dǎo)和規(guī)范管理；二是在種質(zhì)資源方面，考慮南方紅豆杉種植適應(yīng)性，主要是以某縣境內(nèi)的天然紅豆杉種子為繁殖材料，采用先進的層積變溫催芽處理技術(shù)，有效地解決了紅豆杉種子休眠當(dāng)年發(fā)芽率低的關(guān)鍵問題。第四章 建設(shè)方案、建設(shè)規(guī)模第一節(jié) 建設(shè)方案為進一步推行無公害生產(chǎn)模式，使南方紅豆杉種植基地符合GAP要求，紫杉醇提純加工生產(chǎn)線（%純度的生產(chǎn)線）符合GMP標(biāo)準(zhǔn)要求，實現(xiàn)全過程技術(shù)監(jiān)控和建立質(zhì)量檢測體系。其工藝簡單、易分離去除紫杉醇的伴生物，產(chǎn)品純度和得率高，生產(chǎn)成本低，并且溶劑和試劑可回收利用，無污染，實現(xiàn)了清潔化生產(chǎn)，該項技術(shù)對合理開發(fā)利用種植的紅豆杉開辟了道路，適用于人工種植紅豆杉提取紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)。通過實驗，經(jīng)化學(xué)氧化后的三尖杉寧堿及其他副產(chǎn)品，雖然結(jié)構(gòu)有所改變，但比通過其他工藝提純得到的副產(chǎn)品更有利于合成其他產(chǎn)品。先以人工種植紅豆杉的樹枝、樹葉、樹皮為原料，經(jīng)涼干、粉碎后，進行初級萃取，脫糖處理，再次級萃取制得粗制品紫杉醇，然后用閃蒸色譜柱提純制得低純品紫杉醇，最后用制備型高壓液相色譜純化制得高純品紫杉醇。通過氧化反應(yīng)，改變紫杉醇伴生物三尖杉磷堿C13測鏈末端的烯鍵結(jié)構(gòu)，提高伴生物之間的極性差別，為后續(xù)分離打下基礎(chǔ)。如果進行脫糖處理，則水溶性的糖基化紫杉醇就會轉(zhuǎn)化為非水溶性的紫杉醇，避免了糖基化紫杉醇在萃取過程中可能進入水相而損失，使得自由態(tài)和糖化束縛態(tài)的紫杉醇幾乎同時都能得到有效的提取。一般認為，紫杉醇的合成部位是嫩芽、枝葉或根、莖等，而儲存部位是樹皮。該工藝操作復(fù)雜，且大量使用有機、有毒溶劑，造成嚴(yán)重的環(huán)境污染，產(chǎn)品得率一般為87%，純度不高（最高只能達到98%）。同時，某縣為國家林業(yè)局批準(zhǔn)實施的全國六個森林經(jīng)營示范縣之一，而且主要針對南方紅豆杉等珍稀瀕危保護樹種進行開發(fā)研究，按實施方案要求，計劃在山地完成15341畝造林任務(wù)，這將為本項目的實施提供政策支持。第三章 項目技術(shù)基礎(chǔ)第一節(jié) 紅豆杉人工繁育、種植技術(shù)1995年開始，由享受國務(wù)院特殊津貼的余能建專家牽頭，經(jīng)南京林業(yè)大學(xué)黃寶龍教授的指導(dǎo)，對南方紅豆杉的人工培育開展了專題研究，在育苗、造林技術(shù)等方面取得了重大突破。3．國際市場發(fā)展前景美國知名咨詢機構(gòu)丹魯特拓公司發(fā)表的1998年制藥行業(yè)《全球形勢與對策調(diào)查報告》稱：“實現(xiàn)全球化戰(zhàn)略，研制和開發(fā)新產(chǎn)品，以及加強企業(yè)協(xié)作是制藥行業(yè)2000年后發(fā)展的出路所在”，并要求企業(yè)不斷擴展未來市場，發(fā)揮企業(yè)研究和開發(fā)的潛力，培育特定的市場，才能對全球市場造成一定的影響力。現(xiàn)在世界上癌癥患者達500萬人以上，（據(jù)有關(guān)材料報導(dǎo)，近年我國經(jīng)治療部門確診的癌癥患者約160萬人），并有增多的趨勢。國產(chǎn)紫杉醇針劑1200元/支（含量300mg/5ml、針劑）。四、產(chǎn)品競爭能力、銷售預(yù)測和國際市場的發(fā)展前景1．產(chǎn)品競爭力由于紫杉醇具有廣譜抗癌和對非腫瘤性疾病有良好的治療效果，是繼阿霉素及順鉑后最熱銷的抗癌新藥，產(chǎn)品競爭力強，價格昂貴，目前，市場上紫杉醇原料價格為：含量30%的紫杉醇粗制品約20萬元/公斤，%以上高純度紫杉醇約200萬元/公斤。據(jù)有關(guān)文獻報導(dǎo)，我國汕頭華菌生物技術(shù)應(yīng)用研究所于1994年開始開發(fā)紅豆杉真菌中，篩選獲得三株紫杉醇種菌，該菌種通過發(fā)酵生產(chǎn)紫杉醇，解決了紫杉醇的來源并大大降低生產(chǎn)成本和銷售價格，但受放大實驗，臨床實驗，審批手續(xù)等諸多因素的限制，樂觀計算要56年方可上市。目前國內(nèi)外紫杉醇的生產(chǎn)方法主要是從含量極微的珍稀樹種紅豆杉中提取，因資源短缺，產(chǎn)量難以成規(guī)模地擴大。如北京協(xié)和、云南大成、?？谥扑?、四川九峰等,但生產(chǎn)規(guī)模很小，年產(chǎn)量數(shù)公斤到數(shù)十公斤不等，年總產(chǎn)量47公斤，大部分產(chǎn)品出口。規(guī)模較大的為美國百時施貴寶公司（BMS）。二、產(chǎn)品國內(nèi)、外市場供需現(xiàn)狀和主要消費方向自1992年12月底，美國FDAE正式批準(zhǔn)紫杉醇用于治療卵巢癌和乳腺癌以來，至今已有美國、英國、法國、日本、意大利、挪威、丹麥、瑞典、中國、澳大利亞、巴西等40多個國家獲準(zhǔn)藥用紫杉醇。國際上紫杉醇藥用標(biāo)準(zhǔn)為：純度≥%，單組分%，國內(nèi)紫杉醇的藥用標(biāo)準(zhǔn)為純度≥%。臨床試驗表明，紫杉醇對晚期卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌和非小細胞肺癌有良好的療效。同時抓好專業(yè)技術(shù)人員的引進和企業(yè)員工的上崗培訓(xùn)。二、建議1．該項目產(chǎn)品為國際、國內(nèi)市場上緊俏商品，經(jīng)濟效益、社會效益顯著，建議業(yè)主盡快組織實施，各有關(guān)部門給予必要的支持。項目建成后，平均每年可新增銷售收入16812萬元，%，財務(wù)凈現(xiàn)值（i=10%），投資回收期（含建設(shè)期），貸款償還期（含建設(shè)期），%，經(jīng)濟效益好。同時，該產(chǎn)品的大量生產(chǎn)，不僅以產(chǎn)頂進，節(jié)約外匯，而且可大量出口，為國家創(chuàng)造國民經(jīng)濟建設(shè)所需的外匯。