核酸類藥物(參考版)
2025-02-07 16:41本頁面
【正文】 （六）胞二磷膽堿－提取工藝 ? 提取工藝 : ? 反應(yīng)液離心除去菌體 ,用 ,上 Dowex1*2(甲酸型 )樹脂 ,水洗后用甲酸梯度洗脫 ,在 ,含 胞二磷膽堿溶液上活性炭柱 ,丙酮 氨水溶液洗脫 ,減壓濃縮 ,乙醇中結(jié)晶 . ? （六）胞二磷膽堿 — 作用與用途 ? 胞二磷膽堿是卵磷脂生物合成的前體 .當(dāng)腦功能下降時 ,腦組織內(nèi)卵磷脂含量顯著減少 .本品能促進(jìn)卵磷脂生物合成 ,興奮腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) ,特別是上行網(wǎng)狀聯(lián)系 ,提高覺醒反應(yīng) ,降低”肌放電”閾值 ,恢復(fù)神經(jīng)組織功能 ,增加腦血流量和腦好氧量 ,從而改善腦循環(huán)和腦代謝 ,大大提高患者的意識水平 . （六）胞二磷膽堿 — 作用與用途 ? 臨床用于減輕嚴(yán)重腦外傷和腦手術(shù)伴隨的意識障礙 ,治療帕金森癥 ,抑郁癥等精神疾患 .由于胞二磷膽堿是在 ATP存在下參與磷脂的合成反應(yīng) ,故合用 ATP可提高本品療效 ,用于腦外傷 ,腦出血患者可合用止血劑和防水腫藥 ,用于震顫麻痹可合用 L多巴 ,用于精神病可合用鎮(zhèn)靜劑 . 演講完畢，謝謝觀看！ 。 （六）胞二磷膽堿－生產(chǎn)工藝 （二）黏性紅酵母發(fā)酵法 ? 國外發(fā)現(xiàn)一株 粘性紅酵母 可高產(chǎn)胞二磷膽堿。7H2O 20μmol/ml ，酵母泥 550mg/ml。 （六）胞二磷膽堿 ? 胞二磷膽堿的化學(xué)名稱為胞嘧啶核苷 二磷酸膽堿，有氫型和鈉型兩種。 1957年 Rossiter研究發(fā)現(xiàn) ， 胞二磷膽堿與磷脂代謝十分密切 ， 是卵磷脂生物合成的重要輔酶 。 （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞 ,PolyI:C）－作用與用途 ? 聚肌胞 進(jìn)入人體誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素，后者作用于正常細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白（ AVF），干擾病毒的繁殖，保護(hù)未受感染細(xì)胞免受感染。 ? （ 2）酶促反應(yīng)： ? 分別酶促反應(yīng)制取 Poly I、 Poly C。 Poly I在核糖上聯(lián)接次黃嘌呤， PolyC在核糖上聯(lián)接胞嘧啶，在一定的的條件下，按堿基配對的原理，兩個單鏈堿基互補(bǔ)連接起來形成 螺旋雙鏈聚肌胞 。 （五）聚肌胞苷酸 (PolyI:C） ? 是 1967年美國人 Field發(fā)現(xiàn)的人工合成的干擾素誘導(dǎo)物，具有抗病毒、抗腫瘤、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞免疫功能和抑制核酸代謝等作用。 ? 用于治療急性粒細(xì)胞白血病，具有見效快，選擇性高的特點，其他抗癌藥合用療效更好。 （四）阿糖胞苷 ? 阿糖胞苷 由胞嘧啶與阿拉伯糖組成，臨床應(yīng)用的是 阿糖胞苷鹽酸鹽 。 如使用鳥苷 、肌苷 、 黃苷為底物 。 ? 以尿苷或胞苷為底物時，使用產(chǎn)氣腸桿菌，菌株經(jīng) 24h培養(yǎng)，經(jīng)收集菌體后在 60℃ 反應(yīng) 96h，可獲得較高產(chǎn)率的三氮唑核苷。為解決這一問題，設(shè)計了 2種直接生產(chǎn)的方法。 適用于流感 、 副流感 、 腺病毒肺炎 、口腔和眼皰疹 、 小兒呼吸系統(tǒng)等疾病的治療 。 ? 經(jīng) X光衍射解析，它的立體結(jié)構(gòu)與腺苷、鳥苷非常類似，在體內(nèi)被磷酸化成三氮唑核苷酸，抑制肌苷酸脫氫酶，阻斷鳥苷酸的生物合成，從而抑制病毒 DNA合成。 (Ⅵ )后者在甲醇 硫化氫中開環(huán) ,得 8巰基阿糖腺苷 (Ⅶ )。 (Ⅳ )經(jīng)乙?；磻?yīng) ,得 8羥基 N6,3’,5’ O對甲苯磺?；佘?(Ⅴ )。 (Ⅱ )經(jīng)水解脫磷 ,得 2’O對甲苯磺?；佘?(Ⅲ )。菌體也可制成固定化細(xì)胞進(jìn)行連續(xù)化生產(chǎn)。 ? 作用機(jī)理： 阿糖腺苷 在體內(nèi)受激酶作用生成阿糖腺三磷，是脫氧腺三磷（ dATP）的拮抗物，從而阻抑了以 dATP為底物的病毒DNA聚合酶的活力。 （二）阿糖腺苷 化學(xué)名稱為 9－ β－ D－阿拉伯呋喃糖腺嘌呤。 ? 在體內(nèi)，通過細(xì)胞酶的作用，轉(zhuǎn)化成有抗病毒活性的雙脫氧三磷酸腺苷（ ddATP），干擾逆轉(zhuǎn)錄酶而阻止HIV的復(fù)制。 DDI的治療效果比 AZT好，極少發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，大劑量給藥時，發(fā)生外周神經(jīng)痛和胰腺炎。 （一）疊氮胸苷（ AZT） ? DDI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性與 AZT相似，治療艾滋病的效果與 AZT相同。 （一）疊氮胸苷（ AZT） ? AZT的常見付作用為 貧血 、 白血球減少 ，有 32%的患者服藥后引起骨髓壞死癥，破壞人體造血功能。 ? 藥理作用 ：在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后生成疊氮胸苷酸，取代了正常的胸嘧啶核苷酸（ TMP）參與病毒 DNA合成，而含 AZT成分的 DNA不能繼續(xù)復(fù)制，從而阻止病毒增殖。 （一）疊氮胸苷（ AZT） ? 商品名 ： Refrovir， 中文商品名齊多夫定。因為其生物合成途徑經(jīng) IMP然后分成兩條直鏈途徑，最終合成 AMP和 GMP。 3．發(fā)酵法生產(chǎn)腺苷（ A或 Ado） 小結(jié)： ? 肌苷發(fā)酵的生產(chǎn)菌種包括棒狀桿菌、芽孢桿菌、 枯草桿菌、產(chǎn)氨短桿菌等。選育鳥嘌呤和腺嘌呤雙重缺陷型（ G和 A），培養(yǎng)基中限量供給腺嘌呤、鳥嘌呤。 ? ⑤發(fā)酵條件， 30～ 34℃ ， ～ ，高溶氧，低分壓。 ? ③ Mg2+、 Ca2+ 對肌苷生產(chǎn)有促進(jìn)作用。肌苷產(chǎn)率達(dá) 20g/L. 1．發(fā)酵法生產(chǎn)肌苷（ I或 Iou） ? 工藝要點： ? ①保證培養(yǎng)基有 充足 N源 。 枯草桿菌的嘌呤核苷酸合成途徑 PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶 1．發(fā)酵法生產(chǎn)肌苷（ I或 Iou） ? 肌苷生產(chǎn)菌（ AJ11102）遺傳性狀： ? ①腺嘌呤缺陷型（ A）； ? ② GMP還原酶缺失（ GMPred）； ? ③磺胺脒抗性（ SGr）； ? ④精氨酸缺陷型（ Arg）。 ? 枯草桿菌的 腺嘌呤 缺陷型，當(dāng)培養(yǎng)基中提供 限量腺嘌呤 時就累積肌苷。 ADP A
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