核酸類藥物ppt課件(2)(參考版)
2025-01-08 12:07本頁面
【正文】 。 （六）胞二磷膽堿－生產(chǎn)工藝 ?（二）黏性紅酵母發(fā)酵法 ?國外發(fā)現(xiàn)一株 粘性紅酵母 可高產(chǎn)胞二磷膽堿。7H2O 20μ mol/ml，酵母泥 550mg/ml。 （六）胞二磷膽堿 ? 胞二磷膽堿的化學(xué)名稱為胞嘧啶核苷 二磷酸膽堿，有氫型和鈉型兩種。 1957年 Rossiter研究發(fā)現(xiàn) ， 胞二磷膽堿與磷脂代謝十分密切 ， 是卵磷脂生物合成的重要輔酶 。 ?臨床已試用于腫瘤、血液病、病毒肝炎及痘類毒性感染等多種疾患。然后等摩爾 Poly I與Poly C混合，生成產(chǎn)品。 （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞 ,PolyI:C） ? 生產(chǎn)工藝： ? 5‘核苷二磷酸吡啶鹽的制備 : 以 5’肌苷酸和 5‘胞苷酸為原料 . ? ? （ 1）酶的制備 ? （ 2）固相載體的制備 ? （ 3）多核苷酸磷酸化酶的固定化 ? I:C的制備 ? （ 1）底物預(yù)處理 ? CDP吡啶鹽轉(zhuǎn)成鋰鹽， IDP吡啶鹽轉(zhuǎn)成鈉鹽。 ?聚肌胞 系由多聚肌苷酸和多聚胞苷酸組成的雙股多聚核苷酸。由于易被胃腸道粘膜和肝中胞嘧啶核苷脫氨酶作用而失活，故口服無效，只能注射。阿糖胞苷與胞嘧啶核苷或脫氧胞嘧啶核苷的差別在于糖的組成部分是阿拉伯糖，不是核糖或脫氧核糖 （四）阿糖胞苷 生產(chǎn)工藝：以 5‘—CMP為原料的合成法 （四）阿糖胞苷－作用與用途 ?阿糖胞苷進入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑻前账幔种?DNA聚合酶，阻止胞二磷轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢?，從而抑?DNA的合成，干擾 DNA病毒繁殖和腫瘤細胞的增殖。最優(yōu)秀菌株是乙酰短桿菌 AJ1442。 產(chǎn)氣腸桿菌 A J 1 1 1 2 5 由尿苷和胞苷生成三氮唑核苷（ m m o l / L ） 核 苷 三氮唑核苷 尿苷（ 100 ） 61 尿苷（ 200 ） 103 尿苷（ 300 ） 1 1 0 尿苷（ 100 ） 62 （三）三氮唑核苷 ? 2． 前段及后段反應(yīng)均利用嘌呤核苷磷酸化酶 ， 但注意到使用的底物含有溶解度很小的嘌呤堿基的核苷或者生成的降解產(chǎn)物在后階段反應(yīng)時它對酶的親和力要比 TCA低得多 。 （三）三氮唑核苷 ? 1．采用前段與后段由兩個不同的酶催化，即前段使用 嘧啶核苷磷酸化酶 （ upase），后段使用 嘌呤核苷磷酸化酶（ Pynpase），而且已經(jīng)篩選到一株同時產(chǎn)生這兩種酶的菌株，即產(chǎn)氣腸桿菌。 特別在臨床上經(jīng)艾滋病患者試用 ， 能明顯的改善患者癥狀 ， 而且不良反應(yīng)比 AZT小 ， 藥物價格與 AZT相差 50倍 . （三）三氮唑核苷 ?酶合成法 ?以各種核苷為底物，在嘌呤核苷磷酸化酶（ Pynpase）催化下水解生成核糖 1磷酸，再與TCA反應(yīng)、直接生成三氮唑核苷 （三）三氮唑核苷 ?在兩步反應(yīng)中用同一種嘌呤核苷磷酸化酶，由于降解產(chǎn)物次黃嘌呤對酶比 TCA具有更大的親和性，致使次黃嘌呤再與核糖 1磷酸縮合，可逆反應(yīng)促使總收率僅 20%左右，這是采用菌種所產(chǎn)生的酶的局限性。 （三）三氮唑核苷 ? 三氮唑核苷 的另一特點是 對病毒作用點多 ， 不易使病毒產(chǎn)生抗藥性 。 （三）三氮唑核苷 ? 三氮唑核苷 又名利巴韋林（ ribavirin） ,商品名病毒唑，為 廣譜抗病毒藥物 。 （二）阿糖腺苷 ? (1) 酶 —化學(xué)合成法 ? 以尿苷為原料經(jīng) 氧氯化磷 和 二甲基甲酰胺 反應(yīng)，生成氧橋化合物，在 堿性 水溶液中水解成阿糖尿苷，然后加入 尿苷磷酸化酶 ，使之生成阿糖 1磷酸，再加入 腺嘌呤 和 嘌呤核苷磷酸化酶 ，使轉(zhuǎn)化為阿糖腺苷 （二）阿糖腺苷 ? 酶法合成阿糖腺苷，選育了一株優(yōu)秀菌株產(chǎn)氣腸桿菌（ Enterbacteraerogens），能產(chǎn)生尿苷磷酸酶（ Upase）和嘌呤核苷磷酸化酶（ Pynpase），用菌株的休止細胞作為酶源從阿糖尿苷和腺嘌呤高效地合成阿糖腺苷。 或稱腺嘌呤阿拉伯糖苷 . （二）阿糖腺苷－作用與用途 ? 阿糖腺苷 是 廣譜 DNA病毒抑制劑 ，臨床上用于治療皰疹性角膜炎，單純皰疹病毒感染引起的腦炎和乙型肝炎，與IFN一樣，能夠直接作用于病毒。 ?臨床驗證， DDS使 CD4細胞數(shù)目增多，延長生存時間，減少致病菌感染的發(fā)病率，可作為抗 HIV的首選藥物。 （一）疊氮胸苷（ AZT） ?后來，美國又批準一個治療艾滋病的新藥，稱為雙脫氧胸苷 （ DDS），是 HIV復(fù)制的抑制劑，可代替 AZT。 ? DDI的抗病毒作用，是通過 減慢 HIV在人體細胞中的復(fù)制 （或繁殖）速度和在免疫系統(tǒng)中的擴散（或傳播）速度。 ?1990年 5月 《 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 》 發(fā)表了第 2個治療愛滋病的藥物，稱雙脫氧肌苷（ DDI），商品名稱 Videx，由美國國立癌癥研究所于1985年發(fā)現(xiàn)的。 （一）疊氮胸苷（ AZT） ?化學(xué)合成，起始原料是 胸苷 ，成本高。是第一種被美國 FDA批準用于 臨床的治療艾滋病 的新藥。 ?而使用 枯草桿菌 為出發(fā)株，其合成途徑經(jīng) IMP分成兩條環(huán)形途徑，只要阻塞某一代謝途徑，就能產(chǎn)生另一途徑相應(yīng)累積產(chǎn)物。 3．發(fā)酵法生產(chǎn)腺苷（ A或 Ado） 小結(jié)： ?以 產(chǎn)氨短桿菌 為出發(fā)株，用 發(fā)酵法 直接產(chǎn)生 AMP或 GMP是很困難的。選育鳥嘌
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