【正文】 第四十二條每批中藥材或中藥飲片應(yīng)留樣，留樣量應(yīng)至少能滿足鑒別的需要，并保存至使用該批中藥材生產(chǎn)的最后一批制劑產(chǎn)品放行后一年。 第三十七條應(yīng)對(duì)回收溶媒制訂與其預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第三十四條應(yīng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得對(duì)產(chǎn)品造成交叉污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。 124 主要變化項(xiàng)目 第七章 生產(chǎn)管理 第二十九 條注射劑所需的中藥材必須采購(gòu)原藥材由企業(yè)自行加工處理。 123 主要變化項(xiàng)目 第六章 文件管理 第二十六條應(yīng)對(duì)從中藥材的前處理到中藥提取物整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的生產(chǎn)管理、生產(chǎn)衛(wèi)生管理以及質(zhì)量管理情況進(jìn)行記錄。 122 主要變化項(xiàng)目 第六章 文件管理 第二十六條應(yīng)制定能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其他標(biāo)準(zhǔn)文件： ，并分類(lèi)制訂養(yǎng)護(hù)操作規(guī)程； 、中藥提取、中藥制劑的生產(chǎn)工藝和工序操作規(guī)程，各關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)必須明確，如：標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過(guò)篩、混和、貯存等要求，并明確相應(yīng)的貯存條件及時(shí)限； 、投料量等因素，制訂和執(zhí)行每種中藥提取物的收率限度范圍； 、中藥提取物、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。 121 主要變化項(xiàng)目 ? 第五章 物料 ? 第十九條 對(duì)每次接收的中藥材來(lái)貨按產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等分類(lèi)，分別編制批號(hào)并管理。用于直接入藥凈藥材的粉碎、混合、過(guò)篩等廠房應(yīng)能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)與其制劑的配制崗位的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。 119 主要變化項(xiàng)目 第四章 廠房設(shè)施 第十條 中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱(chēng)重、粉碎、混合等操作，如易產(chǎn)生粉塵，應(yīng)采取有效措施以控制粉塵擴(kuò)散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施或設(shè)置專(zhuān)用廠房（操作間）等。為確保產(chǎn)品質(zhì)量的控制，中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上可適當(dāng)增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目。 118 主要項(xiàng)目變化 第二章 原則 第 3條 中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的目標(biāo)是不出現(xiàn)長(zhǎng)菌，且遵循以下原則： 5000支時(shí)，不應(yīng)檢出污染品； 5000至 10000時(shí)： （ 1）有 1支污染需進(jìn)行調(diào)查，并考慮重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) （ 2） 2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由 10000支時(shí)： (1)1支污染需進(jìn)行調(diào)查 (2)2支污染需進(jìn)行調(diào)查，并可即視作再驗(yàn)證的理由 ，均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 114 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。 113 主要變化項(xiàng)目 第十章 生產(chǎn)管理 第四十七條 生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)采取措施降低污染。 第四十五條應(yīng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)存放在事先清潔過(guò)的容器內(nèi)，存放期不得超過(guò)規(guī)定時(shí)限。為及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)。 112 主要變化項(xiàng)目 第九章 消毒 第四十條應(yīng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行必要的清潔和消毒。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。 第三十五條 應(yīng)能證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。 A/B級(jí)區(qū)：應(yīng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開(kāi)的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。?yīng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下： D級(jí)區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。 第三十七條由于軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量的微粒，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。 2）軋蓋也可在 C級(jí)背景下的 A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中操作。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點(diǎn) ≥5 μ m粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀時(shí)，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。 險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。 C級(jí)和 D級(jí) 指生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 （指導(dǎo)值）。 103 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 潔凈級(jí)別與監(jiān)測(cè) 第九條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下 4個(gè)級(jí)別： A級(jí) 高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域。 100 附錄一：無(wú)菌產(chǎn)品 第一章 范圍 第二章 原則 第三章 潔凈級(jí)別及監(jiān)測(cè) 第四章 隔離技術(shù) 第五章 吹罐封技術(shù) 第六章 人員 第七章 廠房 第八章 設(shè)備 第九章 消毒 第十章 生產(chǎn)管理 第十一章 滅菌 第十二章 最終滅菌方法 第十三章非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾 第十四 無(wú)菌藥品的最終處理 第十五章 質(zhì)量控制 101 主要變化項(xiàng)目 ? 范圍的變化 ? 潔凈等級(jí)劃分與控制要求的變化 ? 軋蓋間的環(huán)境要求 ? 環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化 ? 無(wú)菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制的手段的完善 ? 滅菌前微生物負(fù)荷控制的手段 ? 無(wú)菌模擬灌裝要求的具體化 ? 。 第二百八十九條 合同應(yīng)闡明何方負(fù)責(zé)物料的采購(gòu)、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)放行使用、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制）；同時(shí)也應(yīng)明確何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗(yàn)。 第二八八十六條 受托方不得從事任何可能對(duì)委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動(dòng)。 98 主要變化項(xiàng)目 第三節(jié) 受托方 第二百八十四條 受托方必須具備足夠的廠房、設(shè)備、知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)以及稱(chēng)職人員，以順利完成委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗(yàn)工作。 第二百八十二條委托方應(yīng)對(duì)受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。 第二百七十八條應(yīng)有書(shū)面合同，闡明委托生產(chǎn)或委托檢驗(yàn)的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項(xiàng)。委托方和受托方必須簽訂書(shū)面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。 94 第十一章 委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn) 第一節(jié) 原則 第二節(jié) 委托方 第三節(jié) 受托方 第四節(jié) 合同 95 主要變化項(xiàng)目 ? 本規(guī)范僅規(guī)定技術(shù)層面的原則要求，具體的實(shí)施方式、方法還需國(guó)家局在其他辦法中予以明確如：新修訂的《生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等。此外，還應(yīng)考慮對(duì)儲(chǔ)存時(shí)間較長(zhǎng)的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。 92 主要變化項(xiàng)目 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第二百三十三條 持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對(duì)市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。 91 主要變化項(xiàng)目 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第二百三十一條應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）。 ，如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定。 3. 物料的放行應(yīng)由指定人員（可不同于質(zhì)量受權(quán)人）簽名批準(zhǔn)放行。 89 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行 第二百二十九條 物料的放行 告、物料包裝完整性、密封性的檢查情況和檢驗(yàn)結(jié)果。 ，應(yīng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)通過(guò)定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。 88 主要變化項(xiàng)目 第二百二十七條 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌? 。 查，并有相關(guān)記錄。 、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。 物料的留樣應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)適當(dāng)包裝密封。 (2)物料的留樣量應(yīng)至少滿足鑒別要求。 (7)如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門(mén)，以便在必要時(shí)可隨時(shí)取得留樣。 (5)留樣觀察應(yīng)有記錄。 85 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 (3)每批藥品的留樣數(shù)量一般應(yīng)至少能確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成二次全檢（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外）。 4. 成品留樣 （ 1) 每批藥品均應(yīng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝應(yīng)至少保留一件最小市售包裝的成品。 2. 應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程對(duì)留樣進(jìn)行管理。 84 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百二十五條 留樣 、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。 83 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百二十四條 檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。 3. 對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行認(rèn)證，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。 1. 企業(yè)應(yīng)確保藥品按照注冊(cè)批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。 81 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百二十三條檢驗(yàn) 應(yīng)有物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的書(shū)面檢驗(yàn)操作規(guī)程，闡述所用方法、儀器和設(shè)備。 5 樣品的容器應(yīng)貼有唯一性的標(biāo)簽標(biāo)明內(nèi)容物，注明樣品名稱(chēng)、批號(hào)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人。 3 取樣方法應(yīng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性。 質(zhì)量管理部門(mén)的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查。 4 除與批檔案相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)保存其它原始資料，如實(shí)驗(yàn)室日志或記錄，以方便查閱。 2每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。應(yīng)特別注意手工打印情況并定期復(fù)核。 第二百零六條 每一包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)有標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱(chēng)、批號(hào)和批量的生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)。 第二百零二條應(yīng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)，并予以記錄。 73 主要變化項(xiàng)目 第三節(jié) 生產(chǎn)操作 第二百條生產(chǎn)操作前，應(yīng)采取措施，保證工作區(qū)和設(shè)備已處于清潔狀態(tài)，沒(méi)有任何與本批生產(chǎn)無(wú)關(guān)的原輔料、遺留產(chǎn)品、標(biāo)簽和文件。 71 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 防止生產(chǎn)過(guò)程的污染和交叉污染 第一百九十八條生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： 1）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； 2）采用階段性生產(chǎn)方式； 4）應(yīng)盡可能降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)； 5）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服； 7）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； 8）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)有空氣過(guò)濾器，排風(fēng)應(yīng)有防止空氣倒流裝置； 9）生產(chǎn)和清潔過(guò)程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施； 10）液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成； 11）軟膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存條件。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)立即報(bào)告主管人員和質(zhì)量管理部門(mén)，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)，必要時(shí)，應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)參與調(diào)查并做出處理。 第一百九十四條 應(yīng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其它設(shè)備連接，確保連接正確無(wú)誤 。