【正文】 所有的南力農(nóng)試驗(yàn)組的患者SIP指數(shù)（Sickness Impact Profile）都有改善，但安慰劑組的SIP值沒有顯著改善[6]。 [臨床試驗(yàn)]：126位心力衰竭而且左心室射血分?jǐn)?shù)50%的患者在給藥利尿劑的同時(shí)隨機(jī)接受安慰劑(病例數(shù)=27)、(33人), 1mg(33人)或2mg(33人)的治療，時(shí)間為12周。8周后，用南力農(nóng)治療的6位輕到中度心力衰竭患者的血液動(dòng)力學(xué)的改善要顯著好于使用安慰劑的5位患者。在另外的一項(xiàng)研究中，14位NYHA IIIII級(jí)心力衰竭患者單次口服2mg南力農(nóng)可以減小外周血管阻力（SVR）、肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）和肺動(dòng)脈壓。臨床研究：在8位慢性失代償心衰患者中，2mg南力農(nóng)給藥顯著提高運(yùn)動(dòng)時(shí)的總體和局部左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。南力農(nóng)顯著增強(qiáng)健康心臟來(lái)源的右心房小梁的心肌收縮力以及提高收縮強(qiáng)度上升或下降的峰速率，但對(duì)中度或終末期心衰的心臟卻沒有此效應(yīng)。 [不良反應(yīng)]：觀察到頭暈與頭痛不良反應(yīng)，當(dāng)空腹給藥時(shí)，不良反應(yīng)更常見。與食物同服可以延長(zhǎng)藥物的達(dá)峰時(shí)間。藥物代謝為一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式，消除半衰期是 ，消除半衰期無(wú)劑量依賴性。該化合物曾在美國(guó)進(jìn)行過(guò)II期臨床試驗(yàn)，但目前沒有該化合物開發(fā)進(jìn)展的進(jìn)一步報(bào)道。%%的房室傳導(dǎo)阻滯患者的心電圖有了顯著的改善[5]?；颊叩?4小時(shí)心率出現(xiàn)劑量依賴性的提高。480mg劑量組也顯著提高了DBP[3]。48名健康志愿者單次給藥 otenzepad (1240或480mg)。在心率增加和M2受體占有率之間有線性關(guān)系[4]。注射后2小時(shí)，心率增加27/min。單次靜脈注射otenzepad (40mg)后，87%的M2受體、67%的M1受體以及29%的M3受體被otenzepad所占據(jù)。Otenzepad的陽(yáng)性變時(shí)性（chronotropic）效應(yīng)伴隨有LVdP/dtmax的提高和SV的降低[2]。otenzepad的(+)異構(gòu)體對(duì)M2受體的活性是()異構(gòu)體的8倍。 [藥物相互作用]：Otenzepad可能會(huì)降低洋地黃類藥的效果，因?yàn)镺tenzepad可降低迷走神經(jīng)興奮性，而洋地黃的效應(yīng)之一是提高迷走神經(jīng)興奮性。50名不同類型心搏徐緩的患者接受otenzepad 270810mg/day口服給藥。不良反應(yīng)：8名志愿者在單次靜脈注射otenzepad(40mg)后唾液分泌顯著增加[4]。健康志愿者單次口服otenzepad 后，原型化合物從尿中排出的比例為37%，表明該化合物主要通過(guò)肝臟清除[2]?？诜?20mg，每日2次或240mg，每日2次，3天后血藥濃度可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)[1]。Otenzepad的口服生物利用度為45%，[3]。放射受體分析以及HPLC分析表明心率增加和M2受體占有率之間有線性相關(guān)，表明注射otenzepad后沒有顯著的立體選擇性代謝物以及活性代謝物出現(xiàn)[4]。臨床研究：18名健康志愿者30分鐘靜脈輸注otenzepad (35和50mg)，清除率為670ml/min，平均停留時(shí)間(MRT)，Vdss為103L[3]。但該化合物和地高辛還是存在相互作用的可能性。Otenzepad還可提高心率，在治療與低血壓有關(guān)的心搏徐緩方面也有一定潛力。Otenzepad已在日本完成II期臨床試驗(yàn)。其活性要弱于非選擇性毒蕈堿受體拮抗劑阿托品，但耐受性更好。此外，dronedarone在左室射血分?jǐn)?shù)降低病人中的長(zhǎng)期使用耐受性和安全性還需進(jìn)一步考察。和安慰劑相比，Dronedarone也不會(huì)使充血性心力衰竭的發(fā)生率增高。兩項(xiàng)試驗(yàn)中有超過(guò)800名患者服用dronedarone，但在12個(gè)月的隨訪期內(nèi)沒有一例患者報(bào)告尖端扭轉(zhuǎn)型室速。%，%。治療組和安慰劑組患者發(fā)生不良反應(yīng)總的頻率類似，分別為70%和66%。和安慰劑相比，dronedarone治療組患者在首次AF發(fā)作時(shí)心室率顯著降低，；。EURIDIS試驗(yàn)中治療組和安慰劑組患者的累積發(fā)生率分別為66%和77%；ADONIS試驗(yàn)中的累積發(fā)生率分別為59%和79%。EURIDIS試驗(yàn)中dronedarone治療組患者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）降低了22%，ADONIS試驗(yàn)中dronedarone治療組患者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了28%。病人既往的心血管疾病史包括高血壓（5459%）、冠心?。?024%）和臨床相關(guān)的瓣膜病（1120%）。試驗(yàn)的首要終點(diǎn)是從隨機(jī)化到第一次記錄到AF/AFL復(fù)發(fā)的時(shí)間，復(fù)發(fā)指AF/AFL的持續(xù)時(shí)間超過(guò)10分鐘；次要終點(diǎn)包括首次記錄到AF/AFL復(fù)發(fā)時(shí)的平均心室率以及與AF/AFL有關(guān)的癥狀?；颊叩臉?biāo)準(zhǔn)包括：年齡不小于21歲，在隨機(jī)分組之前竇性心律持續(xù)時(shí)間要不少于1個(gè)小時(shí)，在隨機(jī)化之前的3個(gè)月內(nèi)至少有一次心電圖記錄到的AF/AFL發(fā)作事件，之前接受胺碘酮治療而引療效不好停止治療的患者排除在試驗(yàn)外，但應(yīng)耐受性差而停藥的患者可以參加試驗(yàn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)都是為期12個(gè)月的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。EURIDIS試驗(yàn)有612名患者參加，在14個(gè)歐盟國(guó)家77個(gè)臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行。試驗(yàn)結(jié)果在2004年德國(guó)慕尼黑召開的第26屆歐洲心血管協(xié)會(huì)年會(huì)上公布。Dronedarone可以抑制鈉、鉀和鈣離子流，是α和β腎上腺素受體拮抗劑，但和胺碘酮不同，dronedarone對(duì)甲狀腺素受體幾乎沒什么作用。III類抗心律失常藥是房顫治療藥物研發(fā)熱點(diǎn)，除了dronedarone外還有多個(gè)該類藥物處于開發(fā)階段，理想的藥物應(yīng)該具備以下幾個(gè)特性：比現(xiàn)有的III類抗心律失常藥更有效、引起proarrhythymia的風(fēng)險(xiǎn)低、更好的安全性和耐受性、和其他藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)低。竇性心律的維持被認(rèn)為是房顫治療的最終目標(biāo)。房顫可以引起過(guò)快的心室率，而心室率過(guò)快則可引起低血壓、肺充血、心肌梗塞，暈厥以及栓塞，這些都可以導(dǎo)致死亡。歐盟和美國(guó)的患病人數(shù)分別達(dá)到了400萬(wàn)和250萬(wàn)。胺碘酮目前是治療房顫的標(biāo)準(zhǔn)藥物。目前處于治療心房纖顫的III期臨床開發(fā)階段。胺碘酮換代產(chǎn)品：dronedarone[簡(jiǎn)介]：Dronedarone [SR 33589。一項(xiàng)大規(guī)模（1700人以上）、為期3年的臨床試驗(yàn)顯示馬尼地平治療患者發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)的比例非常低。盡管馬尼地平和硝苯地平治療伴有腎功能損害的高血壓患者時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率類似，但馬尼地平治療患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例要顯著低于硝苯地平。但一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，馬尼地平患者發(fā)生腳踝水腫的比例要顯著低于氨氯地平；另一項(xiàng)小規(guī)模的非盲臨床試驗(yàn)也顯示lercanidipine治療的患者發(fā)生腳踝水腫的比例要顯著高于馬尼地平。但10或20毫克的情況下其不良反應(yīng)發(fā)生率和安慰劑相比并不顯著增高（發(fā)生率分別為15%、23%，安慰劑為15%）。 [耐受性和不良反應(yīng)]：馬尼地平的耐受性良好。馬尼地平每日10或20毫克對(duì)原發(fā)性高血壓以及伴有腎功能損害的原發(fā)性高血壓患者的降壓效果和轉(zhuǎn)化酶抑制劑類似，包括依那普利、賴諾普利和delapril。p）。馬尼地平每日10或20毫克對(duì)原發(fā)性高血壓病人的降壓效果和其他鈣通道阻斷劑相似，包括氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、lercanidipine和拉西地平。在為期4周到3年的臨床試驗(yàn)中，血壓降低在隨訪期開始時(shí)最明顯，到試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)仍然持續(xù)。嚴(yán)重肝臟損傷的患者清除顯著延遲?？诜R尼地平后，藥物經(jīng)歷廣泛的肝臟首過(guò)效應(yīng)，63%的藥物從糞便排出。藥物血漿蛋白結(jié)合程度高，達(dá)到99%，藥物廣泛分布到組織內(nèi)。治療劑量的馬尼地平對(duì)伴有或不伴有糖尿病的高血壓患者的血糖和血脂代謝沒有影響。在一項(xiàng)為期12周的由合并慢性腎功能不全的高血壓患者參加的臨床試驗(yàn)中，患者在經(jīng)過(guò)馬尼地平治療后（每日10或20毫克）肌酐清除率顯著提高，血清肌酐水平顯著降低。治療劑量的馬尼地平也不會(huì)影響去甲腎上腺素的水平。患者服藥后作用可以持續(xù)24小時(shí)。 [藥理學(xué)]：馬尼地平是第三代鈣通道阻斷劑，可以抑制平滑肌細(xì)胞上的L型和T型鈣通道，使外周血管舒張，造成血壓下降。馬尼地平可以提高胰島素敏感性而不影響代謝功能。值得注意的是，在一項(xiàng)大規(guī)模的雙盲臨床試驗(yàn)中，馬尼地平組發(fā)生腳踝水腫的病人要顯著少于氨氯地平組。馬尼地平可以舒張腎臟輸出和輸入動(dòng)脈，對(duì)腎臟有一定益處，而對(duì)腎臟的作用和其抗高血壓作用并不相關(guān)。此外，馬尼地平不會(huì)顯著影響去甲腎上腺素水平，表明其不會(huì)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)。健康志愿者每日口服一次帕米格雷5mg，服用7天，在停藥后3天，藥物的血小板凝聚抑制作用依然存在[12]。臨床研究：6名健康志愿者單次口服帕米格雷15和30mg，各劑量組之間間隔2周。帕米格雷也可使花生四烯酸誘導(dǎo)的小鼠死亡降低80% [10]?？诜o藥后，帕米格雷顯著抑制豚鼠血栓形成。帕米格雷及去乙基帕米格雷可以抑制兔中性粒細(xì)胞功能，表明該化合物可以預(yù)防中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷。而阿斯匹林和消炎痛沒有上述效果。在豚鼠腦皮質(zhì)切片組織中，帕米格雷以及去乙基帕米格雷可以劑量依賴性的抑制花生四烯酸誘導(dǎo)的組織水腫，改變Na+和K+的內(nèi)容。帕米格雷可以抑制環(huán)氧酶和5脂氧酶的的活性，但不能抑制TXA2合成酶的活性。因此當(dāng)帕米格雷和上述藥物合用時(shí)應(yīng)該考慮這種比較競(jìng)爭(zhēng)效果[5]。 [藥物相互作用]：臨床前研究：帕米格雷的去乙基代謝產(chǎn)物在血漿中與白蛋白高度結(jié)合?；钚源x產(chǎn)物去乙基帕米格雷的消除半衰期值分別為1[1]。帕米格雷的作用機(jī)制和噻氯匹定也不同。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)帕米格雷治療動(dòng)脈阻塞性疾病有效且安全。日本煙草公司原來(lái)的合作伙伴是Kanebo公司，1999年，Kanebo公司的制藥業(yè)務(wù)與歐加農(nóng)公司的日本業(yè)務(wù)部（即Akzo Nobel公司）合并形成了歐加農(nóng)日本公司。 a new, oral glycoprotein IIbIIIa 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