【正文】 *7003 不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作是否在同一操作間同時進行。 。 。 。是否采取了適當?shù)募夹g手段或管理措施來防止交叉污染，例如： （如青霉素、活性疫苗、活菌制劑以及某些生物制品或采用階段式生產(chǎn)方式），生產(chǎn)一階段后隨即進行清潔。 ，并現(xiàn)場抽查。 7001 生產(chǎn)前是否確認無上次生產(chǎn)遺留物。 （SOP）是否能確保同一批號不會重復出現(xiàn)。 *6901 藥品是否按規(guī)定劃分生產(chǎn)批次，并編制生產(chǎn)批號。 6803 原料藥的生產(chǎn)記錄是否具有可追蹤性，其批生產(chǎn)記錄至少從粗品的精制工序開始。 。批生產(chǎn)記錄填寫錯誤時，是否按規(guī)定更改。 。 ，字跡清晰。 。 。 6801 批生產(chǎn)記錄是否及時填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復核人簽名。 6702 中藥制劑生產(chǎn)中所需貴細、毒性藥材和中藥飲片是否按規(guī)定監(jiān)控投料，并有記錄。 。 。物料平衡計算結果超出規(guī)定范圍時，是否進行調(diào)查，在得出合理解釋、確認無潛在質量事故后，再按正常產(chǎn)品處理。 ，是否按制訂時的程序辦理修訂審批手續(xù)； ，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實際； ：文件編制不符合工藝規(guī)程的基本要求，文件重復過多，形不成系統(tǒng)，文件內(nèi)容缺乏可操作性，如缺乏溫度、流量、壓力、濃度、攪拌速度、時間、淋洗次數(shù)等控制參數(shù)； ，是否按規(guī)定程序辦理審批手續(xù)。 。 八、生產(chǎn) 管 理 【檢查核心】 生產(chǎn)必須嚴格遵循第七章所述的各種文件，以確保生產(chǎn)藥品的質量。 。 、類別的系統(tǒng)編碼和日期。 6501 文件的制定是否符合規(guī)定。 。 。 6402 分發(fā)、使用的文件是否為批準的現(xiàn)行文本。 、修訂、審核、批準、頒發(fā)、分發(fā)、復印、過期文件收回、歸檔等規(guī)定。 6401 是否建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度。其內(nèi)容是否符合規(guī)定。 ，是否具有可追溯性，填寫的內(nèi)容與所制定的工藝規(guī)程以及相關的標準操作規(guī)程是否相符合，內(nèi)容通常包括： 、生產(chǎn)批號、批次量、生產(chǎn)日期； 、復核者的簽名； 、生產(chǎn)操作、介質、清場等記錄； ； ； ； 、調(diào)查、評估等內(nèi)容。 ，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實際。工藝規(guī)程的內(nèi)容與該品種的生產(chǎn)質量實際要求是否相符合。 。 。 6105 企業(yè)是否有對人員進行本規(guī)范和專業(yè)技術等培訓的制度和記錄。 6103 企業(yè)是否有不合格藥品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄。 【檢查條款及方法】 6101 企業(yè)是否有生產(chǎn)管理、質量管理的各項制度和記錄。文件系統(tǒng)能夠避免信息由口頭交流所可能引起的差錯，并保證批生產(chǎn)和質量控制全過程的記錄具有可追溯性。 （QA）按文件要求歸檔。 ：查驗證文件是否有編號系統(tǒng)，保證驗證的各種資料可互相查證。完整的驗證文件應包括以下內(nèi)容： 驗證方案： ◇驗證的目的和實施的前提條件； ◇驗證采用的方法和程序； ◇取樣方法和檢測方法、合格標準； ◇生產(chǎn)過程所使用的檢測設備的校準； ◇驗證原始檢測數(shù)據(jù)記錄、結果； ◇批準項目，必要時可注明再驗證的周期； ◇驗證報告。 6001 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。特別要注意偏差、處理和評估意見。 ，是否同時完成相應的驗證報告。此外，應對留樣的穩(wěn)定性繼續(xù)進行考察，確保產(chǎn)品質量。 、所生產(chǎn)批次有限，或使用經(jīng)過驗證的工藝，但設備已有某種變更，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)時，可開展同步驗證。 ，進行趨勢分析，如正常生產(chǎn)中收集的數(shù)據(jù)穩(wěn)定，說明已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移，生產(chǎn)運行始終處在良好的受控狀態(tài)，此條件下，沒有必要進行系統(tǒng)的再驗證。 與驗證相關的儀表和儀器，應按國家有關規(guī)定定期校準。按以下各點，檢查企業(yè)再驗證實施情況： 。 ，進行工藝驗證，檢查方法可參考5702 條。 。 （IQ ）和運行確認（OQ）方案，可供參考，但需企業(yè)驗證主管部門認可，按驗證管理規(guī)程經(jīng)質量保證部門（QA）批準后實施。 *5703 關鍵設備及無菌藥品的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設備、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。 ，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設備可貯存的最長時間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。 ◇化學原料藥清潔驗證，參見《原料藥GMP 檢查指南》和《藥品生產(chǎn)驗證指南》（2003 年）。 ◇企業(yè)應當根據(jù)產(chǎn)品的性質和生產(chǎn)設備實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。那是不切實際的。 清潔驗證合格標準的制訂原則。 。應根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為清潔驗證的合格標準。 抽查工藝規(guī)程，看工藝改變時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。 原料供貨商可作為原料的項目來看待，主藥供貨商變更時，應按變更管理規(guī)程進行驗證或必要的試驗。 ◇生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄。 如系無菌原料藥，還應注意檢查以下驗證的內(nèi)容和結果： ◇器具、設備（灌裝器具、接受容器）滅菌程序驗證的驗證報告。 ，看是否符合 GMP 可追溯性的要求，是否存在某物料無標準生產(chǎn)的偏差。與質量無關的參數(shù)，如為將能量消耗或所用設備減到最少而控制的變量，無需包括在工藝驗證中。 ，符合設定要求。因此，原料藥生產(chǎn)廠對純化水系統(tǒng)的微生物控制切不可掉以輕心。 、純化水、注射用水系統(tǒng)； 飲用水應符合國家飲用水標準，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并檢查水質定期測試的結果； 純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認（IQ ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ ）記錄，特別要檢查驗證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結果，貯罐呼吸過濾器的完好性； 驗證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應有制水工藝流程圖，包括各功能段設置、使用管路（回路）、取樣點位置及編號、各段水質控制標準、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率； 純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對貯罐及管路進行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實際效果； 檢查年度總結報告（如運行超過一年），看系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受影響的批做過增補試驗，并從結果評價偏差對產(chǎn)品質量的影響； 《中國藥典》2000 版對純化水無微生物要求，但我國GMP 規(guī)范（1998 年修訂）要求工藝用水不得低于飲用水標準，我國飲用水微生物標準為細菌總數(shù)＜100 個菌/ml；總大腸菌群＜3個/L。 ，以防止室外空氣直接進入潔凈區(qū)，從而造成污染（系統(tǒng)臨時故障時，室外空氣易通過回風管進入室內(nèi)，造成污染）。 、回風系統(tǒng)管道圖，并抽查驗證或測試的結果。 查廠房驗證方案、驗證報告；查生產(chǎn)區(qū)溫、濕度要求；潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設計與實測結果；查驗證后是否建立潔凈廠房環(huán)境監(jiān)控計劃；平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。 1. 廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC）。 5. 回顧性驗證不要求有事先制訂的驗證方案，但要求有說明產(chǎn)品質量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料，查企業(yè)產(chǎn)品及系統(tǒng)（如水系統(tǒng)、HVAC 等）的日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的年度總結報告，查偏差調(diào)查處理報告。 。此外，還應規(guī)定起草、審核、批準和實施驗證各階段工作人員的職責和要求。 ：企業(yè)應制訂驗證總計劃（Validation Master Plan ），闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施計劃。 ，企業(yè)主管生產(chǎn)和質量的負責人及質量管理部門負責人必須對驗證負責，但驗證小組的形式可以是專職的，也可以是兼職的。已驗證過的狀態(tài)必須監(jiān)控。 驗證是只要企業(yè)定標及達標運行的基礎。 六、驗 證 【檢查核心】 驗證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。 5603 患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對生物制品質量有潛在的不利影響的人員，是否進入生產(chǎn)區(qū)進行操作或進行質量檢驗。 5602 生物制品生產(chǎn)及維修、檢驗和動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員，是否接種相應疫苗并定期進行體檢。 ，是否包括健康體檢工作的主管部門（或專人負責）、體檢對象、體檢項目、體檢不合格人員的處理、體檢造冊登記、體檢檔案的建立等內(nèi)容。 5601藥品生產(chǎn)人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次。 、消毒劑的選擇及配制。 。 ，手部是否經(jīng)常消毒，現(xiàn)場是否有消毒設備，有無書面規(guī)程，查執(zhí)行情況。 、佩帶飾物、裸手直接接觸藥品的現(xiàn)象。 5401 進入潔凈室（區(qū)）的人員是否化妝和佩帶飾物，是否裸手直接接觸藥品，100 級潔凈室（區(qū)）是否裸手操作，不可避免時手部是否及時消毒。 5305 從事生物制品生產(chǎn)操作的人員是否與動物飼養(yǎng)人員分開。 5304 與生產(chǎn)過程無關的人員是否進入疫苗類生產(chǎn)控制區(qū)，進入時是否穿著無菌防護服。 5303 在生物制品生產(chǎn)日內(nèi)，生產(chǎn)人員是否按明確規(guī)定的方法去污染處理后，由操作活微生物或動物的區(qū)域進入其他制品或微生物的操作區(qū)域。 。 、指導的執(zhí)行。 。 、特殊要求或從事陽性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。 、消毒或滅菌的時間及使用期限的標識。 ，000 級以上無菌操作區(qū)使用的工作服應在10，000 級洗衣間清洗、并經(jīng)滅菌后送入無菌區(qū)。 ，000 級的潔凈工作服可在非潔凈室（區(qū)）洗衣房內(nèi)洗滌、干燥、整理。 5204 100，000 級以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時是否按要求滅菌。 ，看不同潔凈區(qū)的工作服是否分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌。 。 5202 無菌工作服的式樣及穿戴方式是否能包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。 。潔凈工作服的質地是否光滑、不產(chǎn)生靜電，不脫落纖維和顆粒物。 ，有專人負責清潔。 、洗滌劑/消毒劑，并安裝烘手器，方便人員清潔及手消毒。 參見《生物制品GMP 檢查指南》。 3. 抽查更衣柜、生產(chǎn)區(qū)櫥柜、是否有食品及其他雜物。 。 （檢查方法同4801～4902 條）。 ，特別注意清潔工具及清潔用具的使用、清潔及貯存過程中的防污染措施。 4903 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級別制定容器清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。 ，應在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器。 ，更換批次時，應對設備進行徹底清潔。 ，必須對設備進行徹底清潔。 ，在再次使用前，對設備進行再清潔的方法； ，并說明理由。 4902 是否按生產(chǎn)要求可空氣潔凈級別制定設備清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、 間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。 ，內(nèi)容包括條款各要點。 ，車間不一定設廢物間，但需使用有醒目標志的適當容器，及時處理生產(chǎn)中的廢棄物。 。應制訂各種書面規(guī)程，確保藥品生產(chǎn)全過程處于良好的衛(wèi)生狀態(tài)。 ，如包裝過程中使用了二個不同批號的標簽，則應分別各附一張樣本。 。 。 、用、退回、銷毀數(shù)量是否納入批生產(chǎn)記錄中。 4704 印有批號的殘損標簽或剩余標簽是否由專人銷毀，是否有記數(shù)，發(fā)放、使用、銷毀是否有記錄。標簽使用數(shù)、殘損數(shù)記剩余數(shù)之和是否與領用數(shù)相符。 。 ，看是否明確規(guī)定標簽物料平衡的允許范圍，非指定人員不得隨意替代指定人員履行標簽管理的責任。 、發(fā)放，車間設專人負責領用。 。 4701 標簽、使用說明書是否由專人保管、領用。 *4602 標簽、使用說明書是否經(jīng)質量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。 ，包括文字內(nèi)容、顏色裝飾性內(nèi)容、紙質、規(guī)格、核對用編碼（在印刷包裝材料邊上一定位置印刷一種色塊，當混入其他大小相同，但內(nèi)容不同的印刷包裝材料時，易于檢查出來）或計算機條碼等。印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，是否按標簽管理。 ，包括對記錄、歸檔的要求。 ，應按規(guī)定復檢，復檢后，須給定修改后的貯存期，不得無限期延長儲存期。 。 參見《中藥制劑GMP 檢查指南