【正文】 同時應(yīng)進行定期評估和再評估，并建。在購買簽約前，需抽取相應(yīng)物料進行質(zhì)量檢驗，對有些生產(chǎn)所用的牛血清、酶、病毒或細(xì)菌培養(yǎng)液（培養(yǎng)基）、蛋白水解液等除質(zhì)量檢測外，還要進行適應(yīng)性試驗。 7602 生物制品生產(chǎn)用物料是否對供應(yīng)商進行評估并與之簽訂較固定合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 （3）新建國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制和標(biāo)定，一般除國家藥品檢定機構(gòu)外，尚需至少2個有經(jīng)驗的實驗室進行協(xié)作標(biāo)定?！? “生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備和標(biāo)定規(guī)程”，生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分為二大類： （1）國家標(biāo)準(zhǔn)品（Biological Standards），系指用國際參考品標(biāo)定的，或我國自行研制的（尚無國際參考品者）用于衡量某一制品效價或毒性的特定物質(zhì)，其生物活性以國際單位或以單位表示。”“索取國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)直接向國家藥品檢定機構(gòu)申請?！吨袊镏破芬?guī)程》的“色很難國務(wù)制品國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備和標(biāo)定規(guī)程”規(guī)定：“生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的植被、標(biāo)定由國家藥品檢定機構(gòu)負(fù)責(zé)。生產(chǎn)企業(yè)是否根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)品制備其工作品標(biāo)準(zhǔn)。凡在中華人民共和國境內(nèi)從事原料血漿采集、供應(yīng)、血液制品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位和個人，都必須嚴(yán)格執(zhí)行國務(wù)院頒布的《血液制品管理條例》。 （2）每一種生物制品的原液、半成品及成品都必須按現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》所規(guī)定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行外，凡不符合《中國生物制品規(guī)程》所規(guī)定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)出來的原液、半成品、不得分類成成品。 2. 在現(xiàn)行的《中國生物制品規(guī)程》中對36個預(yù)防類生物制品、39個治療類制品和62個診斷試劑的原輔材料、原液（Bulk）、半成品（Final Bulk）、 成品（Final Product）及其制備生產(chǎn)工藝和質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)均有明確規(guī)定。凡不符合該《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)》的原輔材料，不得投入生物制品生產(chǎn)。 ，確保《中國生物制品規(guī)程》實施和執(zhí)行，對現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》中生物制品生產(chǎn)所涉及到的、最終生產(chǎn)工藝中又不能完全去除的及直接接觸成品的主要原輔次材料，由中國生物制品標(biāo)準(zhǔn)化委員會審議通過，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并頒布了現(xiàn)行《中國生物制品主要原輔次阿廖質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)》。物料或產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量部門認(rèn)定合格前不得發(fā)放只用或投放市場。 九、質(zhì)量管理[檢查要點] 質(zhì)量部門獨立于生產(chǎn)部門，這是GMP的基本原則。 ，如糖丸、膠囊、片劑等劑型的制品，雖不屬于嚴(yán)格意義上的無菌制品，其已分裝后的膠囊和鋁塑包裝材料等，亦不主張回收再使用?！?7005 無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料是否回收使用。國家藥品監(jiān)督管理局決定《中華人民共和國藥典》（２００５年版）將分三部頒布出版：一部為中藥；二部為化學(xué)藥；三部為生物制品。（2）2002年10月11日至13日，在由國家藥品監(jiān)督管理局主持召開的第八屆國家藥典委員會成立大會上，將原中國生物制品標(biāo)準(zhǔn)委員會所設(shè)的各分委員會，分別納入第八屆國家藥典委員會?！? 3. 現(xiàn)行的《中國生物制品規(guī)程》經(jīng)第三屆中國生物制品標(biāo)準(zhǔn)化委員會會審議通過，并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)頒布。 1.《中華人民共和國藥品管理法》第十條規(guī)定：“藥品必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國務(wù)院藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)”，“藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)”，“藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝，必須報原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)”；《藥品管理法》第四十八條還規(guī)定：“藥品所含成分與國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成分不符的”為假藥；“依照本法（即《藥品管理法》）必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進口的”按假藥論處。八、生產(chǎn)管理[檢查要點] 生產(chǎn)必須嚴(yán)格遵循各種文件要求，確保產(chǎn)品質(zhì)量。文件系統(tǒng)能夠避免信息由口頭交流可能引起的差錯，并保證生產(chǎn)和質(zhì)量控制全過程的記錄具有可追溯性，企業(yè)必須有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)方法、指令、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及各種記錄。 詳見總則。驗證文件則是有效實施GMP的重要證據(jù)。預(yù)期結(jié)果即是原則上的合格標(biāo)準(zhǔn)。 3. 患病的動物飼養(yǎng)人員也不可以進入生產(chǎn)操作區(qū)或檢定實驗室進行操作或質(zhì)量檢驗。該項規(guī)定對確保生物制品安全生產(chǎn)和質(zhì)量控制是十分重要的。 5603 患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對生物制品質(zhì)量生產(chǎn)潛在的不利影響的人員，是否進入生產(chǎn)區(qū)進行操作或進行質(zhì)量檢驗。 （2）疫苗接種后，要根據(jù)該疫苗免疫久性和國家規(guī)定的疫苗接種程序，按規(guī)定再接種或加強免疫。 、檢驗人員、清潔和維修人員，以及需要進入生產(chǎn)操作區(qū)和檢驗實驗室的管理人員、動物飼養(yǎng)人員都必須按規(guī)定定期進行體檢，發(fā)現(xiàn)有傳染病等疾病者或隱性傳染者，應(yīng)及時調(diào)離原工作崗位，進行診治。 （如地鼠、沙鼠、雞胚等）須有專人將動物裝入專用容器內(nèi)運送到生產(chǎn)區(qū)指定區(qū)域，對運送動物容器進行規(guī)定程序的消毒處 理后，通過專用傳遞窗才能進入疫苗生產(chǎn)區(qū)，運送動物的人是不能進入生產(chǎn)區(qū)的。 （包括小鼠、地鼠、沙鼠、豚鼠、家兔、狗、猴等）均為開放式，其動物種群未達到清潔級以上等級，這些實驗動物程度不等地污染了多種細(xì)菌、病毒及寄生蟲，甚至還隱藏某些人畜共患病的致病微生物。其目的是使“生產(chǎn)日內(nèi)”活生物體局限于生產(chǎn)操作的規(guī)定區(qū)域，不允許擴散或未經(jīng)處置而外逸到非污染區(qū)域。5303 在生物制品生產(chǎn)日內(nèi)，生產(chǎn)人員是否按明確規(guī)定的方法去污染處理后，由操作活微生物或動物的區(qū)域到其他制品或微生物的操作區(qū)域。 《中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》規(guī)定的一類和二類高危病原體的色和那個產(chǎn)和檢定操作結(jié)束后，其污染和可疑污染物品，都必須在操作現(xiàn)場進行高壓蒸汽消毒或化學(xué)消毒劑浸泡消毒后，方可移出工作區(qū)。應(yīng)制訂各種書面規(guī)程，確保藥品生產(chǎn)全過程良好的衛(wèi)生狀態(tài)。 [檢查要點] 衛(wèi)生是防止和消毒藥品生產(chǎn)過程中遭受污染的重要措施。 、CHO等傳代細(xì)胞的細(xì)胞庫建立，與生產(chǎn)用菌毒種種子批系統(tǒng)亦存在類似情況，其原始細(xì)胞庫只有該細(xì)胞原分離研發(fā)單位才能建立，我國現(xiàn)用的Vero、CHO等細(xì)胞株都是從國外引進的，人二倍體（2SB株）細(xì)胞株的原始細(xì)胞庫只在原分離研發(fā)單位。 ，應(yīng)包括原始細(xì)胞來源和歷史、染色體檢查（核型分析）、群體倍增數(shù)、傳代譜系，細(xì)胞的細(xì)菌、真菌及病毒污染檢查、致腫瘤性檢查，細(xì)胞株鑒別試驗系統(tǒng)檢查資料。、乙型腦炎疫苗、出血熱疫苗、麻疹疫苗等生產(chǎn)所用的地鼠腎、沙鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞等屬于原代細(xì)胞，是從新鮮、活的動物體取相應(yīng)組織制備的原代細(xì)胞，原代細(xì)胞傳到一定代次就會發(fā)生變異，不可能形成反復(fù)傳代又能保持細(xì)胞特性穩(wěn)定的細(xì)胞系，因此，原代細(xì)胞是不要求建立三級細(xì)胞庫的。還必須明確指出的是，原始細(xì)胞庫只有該傳代細(xì)胞的原研發(fā)單位或最初分 離檢定單位才會建立，生物制品企業(yè)可能只有主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫。4407 生產(chǎn)用細(xì)胞是否建立原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫系統(tǒng)。因有的生產(chǎn)企業(yè)可能只有工作種子批，而沒有主種子批和原始種子批。從中檢所分發(fā)出去的菌、毒種或通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓而獲取原研發(fā)單位的原始菌、毒種，由制品生產(chǎn)企業(yè)所建立的種子批，往往只是工作種子或主種子批。設(shè)在中國藥品生物制品檢定所的中國醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏管理中心所收集、保存的數(shù)十個菌屬近5000多個已編成國家統(tǒng)一編號的菌種及毒種，從嚴(yán)格意義上來講，大部分尚不能算是“原始種子批”，因為這些菌毒種是收集于國內(nèi)各省、市、自治區(qū)衛(wèi)生防疫單位、臨床醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院校及醫(yī)學(xué)研究單位，還有相當(dāng)一部分菌毒種源于歐美、前蘇聯(lián)和東歐國家。 1．根據(jù)現(xiàn)行《中國生物質(zhì)制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)和檢定用菌種、毒種管理規(guī)程”的規(guī)定可直接用于生物制品生產(chǎn)及檢定的細(xì)菌、立克次體及病毒的菌種，毒種，均應(yīng)按該規(guī)程要求建立要求原始種子批（Primary Seed Lot）、主種子批（Master Seed Lot）及工作種子批（Working Seed Lot）系統(tǒng)。何時決定實施，有待國家藥品監(jiān)督管理部門做出規(guī)定，方能執(zhí)行。因為到目前為止，我國只有中國藥品生物制品檢定所唯一的一家剛建立清潔級家兔種群；清潔級的狗和猴種群，我國在短期內(nèi)難以建立。4404 用于疫苗生產(chǎn)的動物是否是清潔級以上的動物。（3）選購入的新馬，應(yīng)進行編號、烙印和檢疫，檢疫期為90天，檢疫期應(yīng)進行馬鼻疽、馬傳染性貧血、布氏桿菌及馬副傷寒性流感等動物傳染病的檢測，凡檢疫結(jié)果陽性或可疑者，應(yīng)立即采取有效措施隔離處理，不得用于生物制品生產(chǎn)。2．生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理：（1）選購馬匹應(yīng)體質(zhì)健康，營養(yǎng)程度良好，年齡以4~15歲為宜。（4）用于制備雞胚細(xì)胞的雞應(yīng)來自無特定病原體（SPF）的雞群。 （2）動物應(yīng)明確健康狀況，嚴(yán)格控制其飼養(yǎng)條件，盡量使用無特定病原體的動物，定期進行有無相關(guān)病毒抗體檢查，地鼠，沙鼠等動物應(yīng)在封閉房舍內(nèi)飼養(yǎng)，清潔級或SPF級動物須在亞屏障或屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。 [解釋說明] 人用狂犬病疫苗、乙型腦炎減毒活疫苗、乙型腦炎滅活疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗等生產(chǎn)采用地鼠腎原代細(xì)胞或沙鼠腎原代細(xì)胞；麻疹活疫苗、流行性感冒滅活疫苗、腮腺炎活疫苗、黃熱活疫苗等生產(chǎn)采用雞胚；猴腎脊髓灰質(zhì)類活疫苗采用猴腎原代細(xì)胞；生產(chǎn)抗血清和抗毒素通過免疫馬匹獲取馬血漿，這些都是動物源性原材料，現(xiàn)行《中國生物制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)用動物細(xì)胞制備及檢定規(guī)程”和“生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理規(guī)程”有關(guān)規(guī)定?！　　　　　　　。罚N毀一、二類菌毒種須經(jīng)本單位領(lǐng)導(dǎo)審核，報請所在地衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)。 5．在操作和檢定不同類菌、毒種時，應(yīng)根據(jù)《中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》有關(guān)規(guī)定，在相應(yīng)生物安全防護等級的操作間或?qū)嶒炇覂?nèi)進行。 3．生物制品生產(chǎn)用菌、毒種，應(yīng)建立種子批系統(tǒng)，沒有原始種子批地，其主種子批和工作種子批地生物學(xué)特征應(yīng)與原始種子批保持一致。 1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的菌種或病毒種進行生產(chǎn)。四．物料 [檢查要點] 物料管理系統(tǒng)應(yīng)具有可追溯性；物料應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求、有標(biāo)識（如代號、編碼），并有有效期或貯存期規(guī)定，不使用無標(biāo)準(zhǔn)的物料；遵循“先進先出”原則，近效期物料須及時復(fù)檢，不使用過期物料。如已過消毒有效時限的物品和設(shè)備，即使沒有人動用過，亦必須重新消毒滅菌后才能使用。 （1）消毒滅菌都要有有效時限規(guī)定。物品和設(shè)備上污染了病原體往往肉眼不易發(fā)覺，如不與已滅菌物品和設(shè)備嚴(yán)格分開，就易造成生產(chǎn)操作時的交叉污染，甚至危及生產(chǎn)操作人員的生命安全。 該項規(guī)定對確保生物制品的安全生產(chǎn)和制品質(zhì)量十分重要。 *3604 生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備是否與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。 1．生物制品生產(chǎn)用注射用水，必須在高效蒸餾制備后6小時內(nèi)使用，超過6小時未用完的注射用水須排放倒掉或轉(zhuǎn)為洗滌之用，而不能用于生物制品原液、半成品和成品的配制用水（體外診斷試劑盒口服生物制劑除外）。因為，如果注射用水的儲存罐和運輸管道消毒滅菌不徹底，可能有利于細(xì)菌或病毒的生長繁殖，因此在3404項中規(guī)定生物制品生產(chǎn)用注射用水儲存時限是十分必要的。 WHO的上述要求與我國現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定存在不一致的地方，只能作為一種建議列出，不作為認(rèn)證檢查時判定“通過”或“不通過”的依據(jù)，只是希望生物制品生產(chǎn)企業(yè)，能通過努力，朝著WHO的規(guī)定要求去改進。 *3402 注射用水的制備、儲存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾，儲存是否采用80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。滅菌可以用化學(xué)消毒劑 ，如體積較小的容器、可拆卸閥門和軟管道等可以完全浸沒于化學(xué)消毒劑中，其消毒效果是可靠的；但大的反應(yīng)罐、發(fā)酵罐和不可拆卸的管道、閥門等采用消毒劑噴霧消毒或擦拭消毒或沖洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清潔完后應(yīng)采用蒸汽消毒滅菌。歐洲共同體1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中亦有上述規(guī)定。發(fā)酵罐及其閥門應(yīng)采用蒸汽徹底滅菌。 1．藥品生產(chǎn)檢查淮南國承認(rèn)公約（PIC）1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》“廠房和設(shè)備”中要求：生物制品生產(chǎn)管路系統(tǒng)、閥門和通風(fēng)口過濾器的設(shè)計都應(yīng)便于清潔和滅菌。三、設(shè)備 [檢查要點] 設(shè)備的設(shè)計、選型和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護。再如日本、歐盟等國家和地區(qū)，到目前為止，對生產(chǎn)用胚數(shù)量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也沒有完全采用SPF雞胚。 由于到目前為止，能繁殖和供應(yīng)清潔級以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，國內(nèi)只有中檢所等少數(shù)幾家單位。 上述四個等級實驗動物評定標(biāo)準(zhǔn)，以及實驗動物飼養(yǎng)設(shè)施要求，國家實驗動物管理部門均已制定有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 （4）無菌動物（四級動物）：無可檢定的一切微生物體，無菌動物必須在規(guī)定潔凈級別的隔離系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。　　　　　　　　 （2）清潔級動物（二級動物）；除應(yīng)排除人畜共患病及動物烈性傳染病原體外，還應(yīng)排除影響動物健康的動物傳染病及對動物實驗結(jié)果影響大的疾病原體；清潔級動物須在有相應(yīng)潔凈級別的亞屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。 解釋說