【正文】 3. 文件使用的語言是否確切、易懂。1. 文件的標題是否能清楚地說明文件的性質(zhì)。4. 撤銷文件的留檔。2. 查過期文件的收回情況及記錄。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，是否在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。3. 文件分類、編號管理文件。1. 文件管理制度。按要求檢查相關(guān)的管理文件。6301 企業(yè)是否制定產(chǎn)品質(zhì)量管理文件，包括：藥品的申請和審批文件；物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準及其檢驗操作規(guī)程；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；批檢驗記錄等。內(nèi)容通常包括： 生產(chǎn)操作方法和要點； 重點操作的復(fù)核、復(fù)查； 中間產(chǎn)品質(zhì)量標準及控制； 安全和勞動保護； 設(shè)備維修、清洗； 偏差調(diào)查處理和報告； 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。工藝規(guī)程（Master Formula）的內(nèi)容通常包括： 品名以及代號； 成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有據(jù)可查）； 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量； 所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明）； 最終物料平衡限度，必要時，歡迎說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度； 主要設(shè)備一覽表及說明； 關(guān)鍵設(shè)備的準備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號； 詳細的加工步驟（如物料的核對、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）； 中間控制方法及其合格限度； 半成品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件； 必要的安全、避光等特別注意事項。工藝規(guī)程的內(nèi)容是否齊全，能否作為該品種生產(chǎn)的技術(shù)標準。6201 企業(yè)是否制定產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件，包括：工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等，其內(nèi)容是否符合規(guī)定。1. 相應(yīng)的管理制度。6104 企業(yè)是否有環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄。6102 企業(yè)是否有廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄。企業(yè)必須有質(zhì)量標準、生產(chǎn)方法、指令、標準操作規(guī)程以及各種記錄。七、文 件【檢查核心】實施GMP必須有良好的文件系統(tǒng)。3. 驗證文件應(yīng)有驗證資料一覽表。 驗證結(jié)果的總結(jié)報告、驗證結(jié)論等。1. 檢查驗證文件及內(nèi)容的組成是否完善。3. 按驗證總計劃完成驗證后，是否有一個項目的總結(jié)報告。2. 驗證各個階段的工作全部完成后，是否有一份驗證小結(jié)。5901 驗證工作完成后是否寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。同步驗證所得的原料藥，應(yīng)進行適當?shù)姆€(wěn)定性考察，符合要求后方可放行銷售。其實際意義與回顧性驗證相似。2. 對驗證其他形式的說明 可以按產(chǎn)品（可計量指標）、生產(chǎn)環(huán)境、水系統(tǒng)、投訴、不合格批號原因等進行調(diào)查，查什么系統(tǒng)已發(fā)生變化，應(yīng)進行大檢修或做適當調(diào)整，然后針對具體情況制訂驗證計劃進行再驗證，這即是變更性再驗證。 企業(yè)對再驗證應(yīng)有明確規(guī)定，如：高效過濾器的檢漏試驗，通常一年一次；無菌分裝或無菌灌裝線的培養(yǎng)基灌裝試驗，通常一年一次，標準參見《藥品生產(chǎn)驗證指南》（2003）有關(guān)章節(jié)。5801 生產(chǎn)一定周期后是否進行再驗證。4. 檢查安裝確認（IQ）和運行確認（OQ）資料，看設(shè)備能力指標是否達到供貨商技術(shù)資料或設(shè)計單位的標準。2. 設(shè)備驗證的概念是設(shè)備的安裝確認（IQ）、運行確認（OQ），因此檢查的范圍應(yīng)是安裝確認（IQ）和運行確認（OQ）。檢查直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備（包括重要檢驗儀器）的驗證情況，應(yīng)注意試驗的依據(jù)和原理的正確性。 清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進行方法驗證。 新生產(chǎn)線的清潔驗證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進行，應(yīng)檢查：◇選擇的清潔參照物及理由；◇取樣點位置；◇清潔達到的標準；◇取樣的方法；◇是否只取最終淋洗水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用最終清潔的水循環(huán)一段時間，或采用攪拌方法使水樣有較好的代表性），進行檢驗，證明達到清潔標準。合格標準由企業(yè)自己確定。因為藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和能被驗證的?！驠DA不打算為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標準。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標準應(yīng)包括“目測合格”。 少量有機物殘留及水分仍能促進微生物生長，可能經(jīng)一段時間后才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，應(yīng)在適當?shù)臅r間間隔監(jiān)測清潔驗證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。4. 清潔驗證 如果多個產(chǎn)品使用某些共用設(shè)備，且用同一程序進行清潔，則需選擇有代表性的中間體或原料藥做清潔驗證。必要時，查進貨驗收記錄?！鬅o菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)?！笕萜鞲蔁釡缇炞C數(shù)據(jù)。 無菌產(chǎn)品驗證應(yīng)檢查驗證試驗產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗結(jié)果。 查三批產(chǎn)品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。 在工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式收集在驗證文件中。3. 生產(chǎn)工藝驗證。因此，應(yīng)采取措施對純化水系統(tǒng)微生物污染加以控制。2. 工藝用水系統(tǒng)。 產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施，檢查是否有捕塵處理設(shè)施，以避免交叉污染的發(fā)生；操作室是否保持相對負壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風，在回風處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施。 抽查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，看結(jié)果超標時的處理措施。 按HVAC驗證計劃檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）記錄，查壓差表校準記錄。*5702 藥品生產(chǎn)驗證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。4. 驗證后應(yīng)建立日常監(jiān)控計劃，檢查是否制訂監(jiān)控計劃。對質(zhì)量有重要影響的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗證總計劃中是否有偏差討論和最終評估的要求。驗證總計劃應(yīng)包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證。供貨商及咨詢公司參與的驗證文件需本公司質(zhì)量管理部門簽名認可。【檢查條款及方法】*5701 企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。驗證文件是有效實施GMP的重要證據(jù)。預(yù)期結(jié)果即是原則上的合格標準。參見《生物制品GMP檢查指南》。參見《生物制品GMP檢查指南》。2. 是否有人員健康體檢檔案2. 抽查人員健康體檢檔案。傳染病、皮膚病、皮膚病患者和體表有傷口者是否從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。4. 查環(huán)境監(jiān)控計劃及相關(guān)記錄。2. 消毒期限、措施方法。5501 潔凈室（區(qū)）是否定期消毒；消毒劑是否對設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒劑品種是否定期更換，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。3. 100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)操作人員是否裸手操作，裸手操作是否可能與產(chǎn)品、容器口或容器蓋內(nèi)表面接觸，有污染產(chǎn)品的風險。1. 相關(guān)的管理文件。參見《生物制品GMP檢查指南》。參見《生物制品GMP檢查指南》。參見《生物制品GMP檢查指南》。2. 培訓(xùn)記錄、培訓(xùn)考核、培訓(xùn)檔案。5302 進入潔凈區(qū)的工作人員（包括維修、輔助人員）是否定期進行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核。2. 檢查對外來人員進入潔凈室（區(qū)）的管理文件、批準程序及進入潔凈室（區(qū)）的登記制度。5301 潔凈室（區(qū)）是否限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準的人員進入，人員數(shù)量是否嚴格控制，對臨時外來人員是否進行指導(dǎo)和監(jiān)督。7. 是否有減少污染的措施，如同一級別工作服，因不同工段污染情況不同，但只用同一個洗衣機時，是否分批洗滌。5. 清洗、消毒或滅菌的記錄。3. 100，000級以上（含100，000級）區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時按要求滅菌。1. 應(yīng)設(shè)置不同潔凈區(qū)使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣間。2. 查相關(guān)管理文件，看清潔、消毒或滅菌方法及記錄。5203 不同空氣潔凈級別使用的工作服是否分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌，是否制定清洗規(guī)程。1. 是否有無菌工作服管理文件及穿戴的操作規(guī)程。3. 廣義的工作服應(yīng)包括衣、褲、帽、鞋、短襪等。1. 工作服的管理文件。5201 工作服的選材是否與生產(chǎn)操作和空氣潔凈級別要求相一致，且不得混用。2. 盥洗間應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)隔離，但應(yīng)方便員工使用。5101 更衣室、浴室及廁所的設(shè)置是否對潔凈室（區(qū)）產(chǎn)生不良影響。5002 在含有霍亂、鼠疫菌、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原體的生產(chǎn)操作結(jié)束后，對可疑的污染物品是否在原位消毒，并單獨滅菌后移出工作區(qū)。2. 吸煙、喝飲料及存放食品等個人雜物僅限于生產(chǎn)區(qū)外的指定場所。5001 生產(chǎn)區(qū)是否存放非生產(chǎn)物品和個人雜物，生產(chǎn)中的廢棄物是否及時處理。3. 不同潔凈區(qū)域或操作間是否有相應(yīng)的清潔規(guī)程，清潔規(guī)程的內(nèi)容是否齊全、具有可操作性。1. 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程，包括人員、設(shè)備、廠房、容器、衛(wèi)生間、潔具間、清洗間、生產(chǎn)過程中設(shè)備、管路的清潔和消毒等（參見清潔驗證的內(nèi)容）。 使用甲醛作為滅菌劑時，應(yīng)對設(shè)備、容器表面的甲醛殘留物進行檢測。 無菌生產(chǎn)設(shè)備清潔完成后，應(yīng)將設(shè)備或管路中的水排空，必要時作干燥處理。 在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時，應(yīng)在規(guī)定的批次間隔內(nèi)對設(shè)備進行清潔。2. 設(shè)備清潔條件。1. 清潔規(guī)程應(yīng)足夠詳細，通常包括以下各方面： 不同設(shè)備清潔人員的職責； 清潔的方法和程序，必要時的消毒或滅菌方法； 所用工具、清潔劑、濃度或稀釋方法； 設(shè)備拆洗方法和安裝方法，以確保清潔效果； 取去上一批的標識； 清潔、消毒或滅菌的參數(shù)，如壓力、溫度、流量、時間、沖洗次數(shù)等； 根據(jù)品種和產(chǎn)品工藝特點，規(guī)定生產(chǎn)結(jié)束后至清潔之間的最長允許時間。2. 相應(yīng)記錄可包括在批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄有關(guān)清潔及清場部分，也可采用工作日志的方法記錄。4901 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級別制定廠房清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。清潔規(guī)程應(yīng)盡量詳細，以使不同人員以及不同藥品生產(chǎn)時，均能達到預(yù)期的清潔要求。【檢查條款及方法】4801 企業(yè)是否建立各項衛(wèi)生管理制度，有各種防止污染措施，并由專人負責。五、衛(wèi) 生【檢查核心】衛(wèi)生是防止和消除藥品在生產(chǎn)過程中遭受污染的中藥措施，衛(wèi)生涉及環(huán)境、人員、廠房、設(shè)備、物料、容器、清潔劑、消毒劑、潔具和工藝過程等各個方面。6. 包裝操作中用于印刷標簽的設(shè)備應(yīng)加以監(jiān)控，以確保所有印刷的內(nèi)容與包裝操作的實際情況相符合。4. 檢查是否有成批或量大的不合格標簽銷毀方法的規(guī)程，在規(guī)程中規(guī)定銷毀時應(yīng)詳細記錄被銷毀標簽品名、規(guī)格、銷毀數(shù)量、銷毀日期、銷毀方式、質(zhì)量保證部門（QA）監(jiān)控員簽字等。從實際批生產(chǎn)記錄中查標簽數(shù)額平衡情況。1. 相關(guān)管理文件中是否明確規(guī)定標簽數(shù)額平衡的計算方法。 每批均需進行標簽的數(shù)額平衡計算，計算結(jié)果應(yīng)列入批包裝記錄。4703 標簽是否記數(shù)發(fā)放，由領(lǐng)用人核對、簽名。2. 專人專庫或?qū)９裆湘i。4702 標簽、使用說明書是否按品種、規(guī)格專柜（庫）存放，是否憑批包裝指令發(fā)放，是否按照實際需要量領(lǐng)取。3. 訂貨合同須附標準，驗收時須質(zhì)量管理部門專人按標準核對。1. 相關(guān)的管理文件。 查印刷包裝材料相關(guān)管理文件、設(shè)計審核表。3. 抽查標簽標準，看標簽是否按文件要求管理，即有起草、復(fù)核、批準等手續(xù)。1. 相關(guān)的管理文件，包括印刷版本的管理及對供貨商的特殊要求，防止印刷過程中可能發(fā)生的混淆和差錯。*4601 藥品標簽、使用說明書是否與藥品監(jiān)督管理部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致。4. 儲存過程中發(fā)生特殊情況時需復(fù)檢。2. 對檢驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析、檢查復(fù)檢期及有效期制訂的實驗依據(jù)。4501 物料是否在規(guī)定的有效期/貯存期內(nèi)使用，到有效期時，是否按規(guī)定復(fù)驗；儲存期內(nèi)如有特殊情況是否及時復(fù)驗。4411 毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上是否有明顯的規(guī)定標志。*4410 毒性藥材、貴細藥材是否分別設(shè)置專庫或?qū)９瘛?. 檢查高溫季節(jié)的降溫措施及溫度控制記錄。1. 現(xiàn)場檢查相應(yīng)的儲存條件，安全、防火設(shè)施。參見《生物制品GMP檢查指南》。參見《生物制品GMP檢查指南》。參見《生物制品GMP檢查指南》。參見《生物制品GMP檢查指南》。參見《生物制品GMP檢查指南》。參見《生物制品GMP檢查指南》。參見《生物制品GMP檢查指南》。4. 抽查帳、物、卡相符情況。2. 貯存規(guī)定（按國家有關(guān)規(guī)定，專庫、雙人雙鎖等）。*4401 麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（藥材）是否按規(guī)定驗收、儲存、保管。4. 大型液體貯存容器及附屬管路應(yīng)有標識。2. 固體物料應(yīng)離地儲存，留有適當空間，便于清潔、取樣和檢查。4302 固體原料和液體原料是否分開儲存，是否有防止揮發(fā)性物料污染其他物料的措施；炮制、整理加工后的凈藥材是否使用清潔容器或包裝，凈藥材是否與未加工、炮制的藥材嚴格分開。3. 特殊貯存條件的溫、濕度監(jiān)控記錄。1. 特殊貯存條件（按國家藥品質(zhì)量標準規(guī)定）。3. 及時處理并有相應(yīng)記錄。1. 不合格物料的專區(qū)存放，基本原則是有效隔離。5. 不合格品的有效隔離的設(shè)施、標識、處理記錄。3. 色標管理（除綠色表示放行、黃色表示待檢、紅色表示不合格外，另有相應(yīng)文字說明）的實施是否切實可靠。1. 檢查相應(yīng)的管理文件。2.