【正文】 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 166 壓縮空氣系統(tǒng)驗證過程風(fēng)險點 ? 系統(tǒng)除油效果的測定和衡量方法 ? 系統(tǒng)除水效果的測定和衡量方法 ? 系統(tǒng)塵粒數(shù)的測定 ? 系統(tǒng)微生物污染的測定 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 167 壓縮空氣系統(tǒng)檢查 容易出現(xiàn)的問題 ? 無定量和定性的方法 ? 沒有使用無油空氣壓縮機 ? 空氣壓縮系統(tǒng)的運行記錄 ? 空氣壓縮系統(tǒng)的維護保養(yǎng)記錄 ? 空氣壓縮系統(tǒng)的過濾器的更換記錄 ? 過濾器的完整性測試 ? 與產(chǎn)品接觸的壓縮空氣的終端過濾 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 168 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 169 放映結(jié)束 ? 謝謝大家 ? 李宏業(yè) ? 北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理 ? 電話 :01058672930 ? 手機： 13601119240 ? 郵箱： ? 。將塵埃粒子測定儀采樣管對準(zhǔn)集氣斗進行采樣。 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 164 壓縮空氣系統(tǒng) 驗證－性能確認(rèn) ? 取樣辦法如圖： 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 165 壓縮空氣系統(tǒng) 驗證－性能確認(rèn) ? 不溶性微粒數(shù) ? 開進氣閥和出氣閥，連續(xù)通入被測氣體 15分鐘，將瓶內(nèi)空氣導(dǎo)凈。 貯氣罐壓力表讀數(shù)為零時，啟動空壓機，當(dāng)空壓機加載正常后，關(guān)閉貯氣罐與大氣相通的出口閥門，并開始記時，觀察貯氣罐氣罐上壓力表讀數(shù)為 0． 7MPa停表，記錄所用時間連續(xù)進行三次。 ? 冷凍式壓縮空氣干燥機運行檢查確認(rèn) 按冷凍式壓縮空氣干燥機啟動該設(shè)備，檢查設(shè)備的運行情況。 ? 設(shè)備安裝現(xiàn)場具備安裝條件后將購置的空氣壓縮機，貯氣罐、高效除油器、精密過濾器、冷凍式壓縮空氣干燥機等拆箱移至動力間進行安裝確認(rèn)。 ? 對設(shè)計的文件、圖紙、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等進行審查，確認(rèn)該壓縮空氣系統(tǒng)符合工藝、生產(chǎn)要求，符合 GMP、法規(guī)等要求。 ? 生產(chǎn)能力符合公司規(guī)模。 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 141 壓縮空氣系統(tǒng)圖 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 142 壓縮空氣系統(tǒng)各單元描述 ? 無油螺桿空壓機 提供不含油的一定壓力和流量的壓縮空氣 ? 儲氣罐 平衡氣流脈沖與壓力、分離冷凝水、儲存壓縮空氣，能對壓縮空氣起到穩(wěn)定的作用，當(dāng)短時間用氣量較高時，可以起到補充供氣的作用，使管網(wǎng)的壓力降減小。 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 139 壓縮空氣系統(tǒng)工作原理 ? 空氣經(jīng)螺桿式空氣壓縮機壓縮后，進入貯氣罐緩沖，經(jīng)高效除油器（過濾精度，出油精度 ≤～ ）；再經(jīng) C級（粒徑 ≤1μm）、 T級（粒徑≤）兩級過濾后可除去 99． 99%游離狀態(tài)下的水份、油份，過濾粒徑 ≤。制藥企業(yè)相對較少。 ? 驗證報告中，對消毒方式（溫度、壓力、時間、流速、循環(huán)時間等）無明示性結(jié)論。 ? 對設(shè)備重要部位的變更未進行再驗證。 ? 無水質(zhì)的年度統(tǒng)計趨勢分析。設(shè)備驗證結(jié)論與文件規(guī)定不一致。 ? 關(guān)于工藝用水的各文件關(guān)于監(jiān)測的頻次規(guī)定不一致。 ? 現(xiàn)場計量器具未檢定或已過校驗周期。 2022/5/24 133 李宏業(yè) 13601119240 水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題 ? 無水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖； ? 圖示取樣點與現(xiàn)場取樣點不符合；現(xiàn)場標(biāo)識不完善。未對水處理及配套系統(tǒng)進行維護、保養(yǎng)、無相關(guān)記錄。 ? 清洗、消毒驗證周期與實際操作不一致。 2022/5/24 132 李宏業(yè) 13601119240 水系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題 ? 水系統(tǒng)的管道存在死角、盲管。 ? 注射用水的部分管道系統(tǒng)為非循環(huán)方式回水溫度低于 70攝氏度。 ? 管道設(shè)計不合理，無法將管路中的積水排空。制水設(shè)備、貯罐和分配管道無材質(zhì)證明。 ? 純化水貯罐未安裝疏水性過濾器；或者純化水貯罐安裝的疏水性過濾器的孔徑不符合要求；或未制定清洗、消毒或更換周期。 ? 純化水送水前的過濾器未制訂清洗、滅菌方法、周期，或?qū)嶋H未執(zhí)行。 ? 純化水的預(yù)處理設(shè)施活性炭過濾器無清洗、消毒裝置。 ?檢查測定設(shè)備的參數(shù) ?通過化驗分析每個設(shè)備進、出口處的水質(zhì)來確定該設(shè)備的去除率、效率、流量，看是否達(dá)到設(shè)計要求 李宏業(yè) 13601119240 127 2022/5/24 128 注射用水系統(tǒng)驗證 ?檢查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。 ? 采用 316L 不銹鋼制； 李宏業(yè) 13601119240 110 2022/5/24 111 純化水系統(tǒng) 驗證－設(shè)計確認(rèn) ? 按衛(wèi)生要求設(shè)計； ? 電拋光和鈍化處理； ? 可完全排除積水 。 ? 潤滑劑采用純化水本身。 ?輸送泵 ? 316L不銹鋼制（浸水部分），電拋光并鈍化處理。 ? 使用點裝閥門處的 “ 死角 ” 段（ dead leg）長度：加熱系統(tǒng)不得大于 6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于 4倍管徑。 ? 管道采用循環(huán)布置，各用水點采用串聯(lián)聯(lián)接關(guān)系。 ? 閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。 ? 能經(jīng)受 121℃ 高溫的消毒。 ? 反滲透裝置進口處應(yīng)安裝 ?儲罐 ? 316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理。 2022/5/24 75 李宏業(yè) 13601119240 ?第二部分 ?工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險管理 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 76 2022/5/24 77 工藝用水 系統(tǒng)－ 概述 ? 工藝用水分類 ?飲用水（原水） ?軟化水 ?純化 水 ?注射用水 李宏業(yè) 13601119240 77 工藝用水系統(tǒng)－概述 原水 ? 深井水 通過深井開采的水 ? 自來水 城市自來水公司提供的水 ? 飲用水 2022/5/24 78 李宏業(yè) 13601119240 工藝用水系統(tǒng)－概述 天然水與自來水 ? 天然水 水庫、湖泊，江河及地下水 天然水的雜質(zhì) 懸浮物， 104 毫米以上的雜質(zhì)，泥沙、粘 土、動植物殘骸微生物和有機物 膠體， 105 –104毫米范圍內(nèi)的雜質(zhì)，膠 體微粒帶有一定的電荷，有特殊的吸附能力 溶解物， 106毫米以下以分子或離子狀態(tài)存 在 2022/5/24 79 李宏業(yè) 13601119240 工藝用水系統(tǒng)－概述 天然水與自來水 ? 自來水 城市自來水公司提供的水 *水庫、湖泊水源 自然沉淀，水中懸浮物比較少 自然蒸發(fā)、濃縮，含鹽量較高 藻類、微生物易生長，腐殖質(zhì)高 *江河水源 懸浮物、膠體含量高 含鹽量、硬度低 水質(zhì)不穩(wěn)定，易受污染 *深井地下水 懸浮物、膠體含量低 含鹽，鐵量較高，硬度高 水質(zhì)穩(wěn)定，受外界影響小 2022/5/24 80 李宏業(yè) 13601119240 工藝用水系統(tǒng)－概述 飲用水管理 ? 飲用水的標(biāo)準(zhǔn) ? 符合 WHO、 ISO或國家標(biāo)準(zhǔn) ? 儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認(rèn)可 ? 有儲水池就要有二次供水水質(zhì)監(jiān)測報告 ? 儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖 ? 加氯殺菌（國標(biāo)總氯 187。驗證數(shù)據(jù)不齊全，未對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 ? 部分與藥品直接接觸使用點的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體未安裝終端過濾裝置。 ? 對致病作用的微生物理解不清楚，未進行相應(yīng)的防護。直排出去的氣體未經(jīng)過處理或者無相關(guān)材料證明其排放指標(biāo)符合要求。 ? 排風(fēng)口在進風(fēng)口的上側(cè)。 2022/5/24 73 李宏業(yè) 13601119240 空調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題 ? 分裝室未保持相對負(fù)壓。 ? 特殊工藝的操作區(qū)域無調(diào)控裝置。 ? 潔凈室（區(qū)）的房間或區(qū)域主要操作間無溫濕度顯示裝置，溫度不符合工藝要求。 2022/5/24 72 李宏業(yè) 13601119240 空調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題 ? 部分房間與外界或與相鄰房間之間的靜壓差不在規(guī)定范圍內(nèi)。 ? 壓差指示裝置安裝位置不正確，高低端錯接。 ? 消毒劑周期的制定跟驗證確認(rèn)的周期不吻合。消毒劑周期的制定跟驗證確認(rèn)的周期不吻合。 ? 當(dāng)潔凈度發(fā)生偏移時，未對空調(diào)系統(tǒng)進行系統(tǒng)評估；同時對在發(fā)生偏移過程的中產(chǎn)品未進行風(fēng)險評估，僅以檢測數(shù)據(jù)為判定標(biāo)準(zhǔn)。直排的房間無防倒灌裝置。部分不可循環(huán)使用凈化空氣的房間（產(chǎn)塵量大、產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)等房間）未采取全排的方式；或者全排空氣未經(jīng)處理就直接排放。 ? 未對監(jiān)測結(jié)果進行分析，指導(dǎo)空調(diào)系統(tǒng)的運行、維護。 2022/5/24 70 李宏業(yè) 13601119240 空調(diào)系統(tǒng)檢查容易出現(xiàn)的問題 ? 未按規(guī)范要求劃分空氣潔凈級別。 A/B級區(qū)應(yīng)使用經(jīng)除菌過濾的消毒劑和清潔劑。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。因故停機后再次開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)，應(yīng)進行必要的測試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級別要求。 2022/5/24 68 李宏業(yè) 13601119240 特殊說明 ? 由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒，應(yīng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 67 特殊說明 ? 應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。 ? 當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細(xì)菌的物料或產(chǎn)品時，空調(diào)凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整以防止有害物質(zhì)外溢。 2022/5/24 66 李宏業(yè) 13601119240 特殊說明 ? 氣鎖間兩側(cè)的門不應(yīng)同時打開。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為 D級。物品進出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè) 計，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。 2022/5/24 64 李宏業(yè) 13601119240 隔離操作技術(shù) ? 采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低 無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。 （ 2）軋蓋也可在 C級背景下的 A級送風(fēng)環(huán)境中操作。 2022/5/24 61 李宏業(yè) 13601119240 無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境 ? 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例 ? B級背景下 的 A級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品 灌裝（或灌封）、 分裝、壓塞、軋蓋 (2)等灌裝前無法 除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料 、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀 態(tài)下的轉(zhuǎn) 運和放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝 ? B級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi) 的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全 密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放 2022/5/24 62 李宏業(yè) 13601119240 無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境 ? C級 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 。在最終由驗證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)以前，須按照 GMP要求進行審查，然后出具合格證明 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 42 驗證組織及一般程序 ? 發(fā)放驗證證書 ? 根據(jù) GMP要求進行驗證和審批驗證報告，確信已達(dá)到GMP要求，由企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人發(fā)放驗證證書 ? 驗證文件管理 ? 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應(yīng)以文件形式保存，驗證結(jié)束后，有關(guān)資料由主管驗證的常設(shè)機構(gòu)或兼職機構(gòu)歸檔 2022/5/24 李宏業(yè) 13601119240 43 2022/5/24 44 空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證－設(shè)計確認(rèn) ? 系統(tǒng)流程設(shè)計 ? 系統(tǒng)配置要求 ? 系統(tǒng)的設(shè)計參數(shù) ? 溫濕度 ? 潔凈級別