【正文】 化 /注射水的回路風險點 ? 回路中不能使用球閥，使用隔膜閥（無死角隔膜閥 ） ? 不能有螺紋連接，可用法蘭，建議用傘葉法蘭 ? 管道內表面粗糙度 Ra 純化水 316L或 304 注射水 316L ? 新系統(tǒng)要做清洗鈍化 2022/5/24 93 李宏業(yè) 13601119240 純水系統(tǒng)（熱水消毒） ? 巴氏消毒 ? 換熱器的選擇 ? 系統(tǒng)的保溫與循環(huán) ? 系統(tǒng)的溫度測定點 2022/5/24 94 李宏業(yè) 13601119240 純化 /注射水的回路、儲罐風險點 ? 管道焊接要有記錄，手工焊接 100%，自動焊接20%成像記錄 ? 焊工要有焊工證書并存檔 ? 管道死角 3至 6倍管道直徑 ? 回水進罐要裝噴淋球 ? 液位最好采用稱重式測量 ? 主管路要有千分之三的坡度，泵口為最低點，管路中的水 能在泵口處完全排掉 2022/5/24 95 李宏業(yè) 13601119240 純化 /注射水的回路、儲罐風險點 ? 儀表連接應采用衛(wèi)生接口連接 ? 呼吸器要采用不脫落纖維的疏水性除菌濾器最好能電加熱 ? 呼吸器要定期測試更換 ? 紫外線殺菌燈的燈管要定期更換 (純化水 ) 工作時間、紫外強度、燈管報警 2022/5/24 96 李宏業(yè) 13601119240 紫外滅菌燈 2022/5/24 97 李宏業(yè) 13601119240 純化 /注射水的回路風險點 ? 水管路要有流量計、恒壓裝置控制流速 /秒、 3英尺 /秒 (ISPE 國際制藥 工程師協會 ) 速度過低 ,有細菌滋生的危險 速度過高 ,管壁長 Rouge 換熱器要用雙管板式 , 冷熱媒的 壓力要小于純水壓力 2022/5/24 98 李宏業(yè) 13601119240 回水控制的風險點 ? 溫度、流速、電導率及 TOC 2022/5/24 99 李宏業(yè) 13601119240 注射水系統(tǒng)的風險點 ? 注射水標準 ? 注射用水可采用 70℃ 以上保溫循環(huán) ? 注射水管道、儲罐 316L ? 管道焊接及連接光滑 ? 閥門選用隔膜閥 ? 要有適當的過濾器 ? 儲罐呼吸器要采用疏水性 ,電加熱避免潮濕濾芯要做完整性實驗 2022/5/24 100 李宏業(yè) 13601119240 水系統(tǒng)的風險點 ? 潔凈蒸汽消毒前要將水排凈 ? 除電子記錄外要有設備日志 ? 打印及電子記錄應保存 5年 ? 系統(tǒng)一旦崩潰應能立即恢復 ? 系統(tǒng)不能有泄漏、滴漏 ? 微生物定期取樣 ? 圖紙管理與控制 2022/5/24 101 李宏業(yè) 13601119240 水系統(tǒng)的風險點 ? 變更及不符合的管理 ? 年度回顧 目的 范圍 內容 年度變更及不符合事件匯總總結 年度校正計劃執(zhí)行情況 年度預防性維修計劃執(zhí)行情況 年度測試趨勢（化學、微生物） 結論 2022/5/24 102 李宏業(yè) 13601119240 風險問題 ? 潔凈區(qū)取樣 酒精消毒 X 排水 √ 取樣 √ 潔凈區(qū)取樣與生產過程用水必須一致 ? 非潔凈區(qū)取樣 酒精消毒 √ 排水 √ 取樣 √ 2022/5/24 103 李宏業(yè) 13601119240 風險問題 ? 純化水的回路 /用點安裝 的過濾器 沒有安裝的必要 ? 注射水的回路 /用點安裝 的過濾器 沒有安裝的必要，若安裝會產生內毒素 的風險 2022/5/24 104 李宏業(yè) 13601119240 風險問題 ? 臭氧消毒 ?? 有專門的研究文獻證明，臭氧對某些的 細菌是不起作用的 臭氧的濃度和滅菌的效果無明確的對應 關系 最可靠、最穩(wěn)定的消毒方法：巴氏消毒 和蒸汽消毒 2022/5/24 105 李宏業(yè) 13601119240 風險問題 ? 所有用于連接在用水點的軟管，必須有編號，按照生產過程中使用的管件，清洗、干燥管理 ? 禁止長時間連接在用水點，用水后立即拆掉 2022/5/24 106 李宏業(yè) 13601119240 2022/5/24 107 純化水系統(tǒng) 驗證－設計確認 ? 設計要求 ?預處理設備 ? 能除去 5μm以上粒徑的微粒 ? 預處理后的水質（以下指標應根據具體設備而定） ? 濁度： ； ? 氯化物： 150mg/L； ? PH值： 58； ? 進水溫度： 1035℃ ? 多介質過濾器：能自動反沖、再生、排放 ? 軟水器：能自動反沖、再生、排放 ? 活性炭過濾器：能自動反沖， 可用熱水或蒸汽消毒 李宏業(yè) 13601119240 107 2022/5/24 108 純化水系統(tǒng) 驗證－設計確認 ?反滲透設備 ? 反滲透主機的設計：水的利用率應達到 70— 75%，反滲透系統(tǒng)的總脫鹽率應 ≥97% ? 反滲透裝置應有自動清洗功能。 ? 反滲透裝置進口處應安裝 ?儲罐 ? 316L不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理。 ? 貯水罐上安裝 ，并可以通純蒸汽消毒。 ? 能經受 121℃ 高溫的消毒。 ? 排水閥采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥 李宏業(yè) 13601119240 108 2022/5/24 109 純化水系統(tǒng) 驗證－設計確認 ?管道系統(tǒng)和分配系統(tǒng) ? 316L或 304不銹鋼，管材內壁電拋光并作鈍化 處理 ? 管道采用熱熔式氬弧焊焊接連接（焊接前確定焊接參數），或采用衛(wèi)生接頭分段連接。 ? 閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。 ? 管道有一定傾斜度，便于排除存水。 ? 管道采用循環(huán)布置，各用水點采用串聯聯接關系?；厮魅胭A罐。 ? 使用點裝閥門處的 “ 死角 ” 段（ dead leg）長度：加熱系統(tǒng)不得大于 6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于 4倍管徑。 李宏業(yè) 13601119240 109 2022/5/24 110 純化水系統(tǒng) 驗證－設計確認 ? 所用的純化水管路可用巴氏殺菌消毒（ 80℃ ~90℃）或純蒸汽殺菌消毒（ 121℃ ）。 ?輸送泵 ? 316L不銹鋼制（浸水部分），電拋光并鈍化處理。 ? 衛(wèi)生夾頭作連接件。 ? 潤滑劑采用純化水本身。 ? 可完全排除積水 ?熱交換器 ? 熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。 ? 采用 316L 不銹鋼制； 李宏業(yè) 13601119240 110 2022/5/24 111 純化水系統(tǒng) 驗證－設計確認 ? 按衛(wèi)生要求設計； ? 電拋光和鈍化處理； ? 可完全排除積水 。 ?紫外滅菌器 ? 要求有記錄時間的儀表和光強度的儀表 ? 浸水部分采用 316L不銹鋼，石英燈罩應可拆卸 李宏業(yè) 13601119240 111 2022/5/24 112 純化水系統(tǒng) 驗證－設計確認 ? 系統(tǒng)參數要求 ?出水能力 ?供水壓力 ?進水的水質要求 ?功耗 ?產量 ? 供應商審計 李宏業(yè) 13601119240 112 2022/5/24 113 純化水系統(tǒng) 驗證－安裝確認 ? 公用系統(tǒng)連接 ? 純化水制備裝置 ?多介質過濾器 ?活性炭過濾器 ? 過濾器材質 ? 充填物質：質量與填充效果 ? 壓力 ? 原水流速 李宏業(yè) 13601119240 113 2022/5/24 114 純化水系統(tǒng) 驗證－安裝確認 ?精密過濾器 ? 過濾器外殼材質 ? 過濾器材質 ? 完整性試驗 ?反滲透系統(tǒng) ? 反滲透膜的材質 ? 連接狀況 ? 流量 ? 壓力 ? 電導率顯示 李宏業(yè) 13601119240 114 2022/5/24 115 純化水系統(tǒng) 驗證－安裝確認 ?儲罐及呼吸器 ? 材質 ? 呼吸器的規(guī)格 ? 呼吸器完整性試驗 ?輸送泵 ?滅菌器（紫外、巴氏） ? 材質 ? 紫外時間計數器 ? 光強度監(jiān)測 李宏業(yè) 13601119240 115 2022/5/24 116 純化水系統(tǒng) 驗證－安裝確認 ? 管道分配系統(tǒng) ?管道、閥門的材質 ? 不銹鋼 316L ? 隔膜閥 ?管道的連接和試壓 ?6D原則 李宏業(yè) 13601119240 116 2022/5/24 117 純化水系統(tǒng) 驗證－安裝確認 ?管道的清洗、鈍化、消毒 ? 純化水循環(huán)預沖洗 ? 1%NaOH溶液（ 72℃ ~75℃ ）循環(huán)清洗 ? 純化水沖洗 ? 8%硝酸溶液（ 49℃ ~52℃ ）循環(huán)鈍化 ? 純化水連續(xù)沖洗 ? 排放口出水 PH=5~7 ? 進、出口純化水電導率一致 ? 消毒 李宏業(yè) 13601119240 117 2022/5/24 118 純化水系統(tǒng) 驗證－安裝確認 ? 儀器儀表的校準 ?電導儀 ?流量計 ?壓力表 李宏業(yè) 13601119240 118 2022/5/24 119 純化水系統(tǒng) 驗證－運行確認 ? 系統(tǒng)運行參數的檢查 ?運行時各過濾器的壓差 ?出水能力 ?工作溫度 ?反滲透裝置的運行壓力、出水能力 ?滅菌系統(tǒng)能否正常工作 李宏業(yè) 13601119240 119 2022/5/24 120 純化水系統(tǒng) 驗證－運行確認 ? 水處理單元的水質檢測 ? 多介質過濾器 ? 水的濁度 ? 活性炭過濾器 ? 氯化物 ? PH ? 反滲透系統(tǒng) ? 脫鹽率 ? 電導率 ? 滅菌器（紫外、巴氏） ? 微生物數 李宏業(yè) 13601119240 120 2022/5/24 121 純化水系統(tǒng) 驗證－性能確認 ? 第一階段 ?24個周期 ?取樣計劃 取樣點 取樣頻次 儲罐 每天一次 總送水口 每天一次 總回水口 每天一次 使用點 每周期一次 李宏業(yè) 13601119240 2022/5/24 122 純化水系統(tǒng) 驗證－性能確認 ? 第二階段 ? 24個周期 ? 取樣計劃 取樣點 取樣頻次 儲罐 每天一次 總送水口 每天一次 總回水口 每天一次 使用點 每周期一次 李宏業(yè) 13601119240 2022/5/24 123 純化水系統(tǒng) 驗證－性能確認 ? 第三階段（至少 1年的日常監(jiān)測 數據 1011個月）取樣 計劃 取樣點 取樣頻率 監(jiān)控指標 送回水總管及支管 每周 微生物 各使用點輪流取樣 每周 微生物 最遠用水點 每天 化學、微生物 貯罐 每周 化學、微生物 李宏業(yè) 13601119240 2022/5/24 124 純化水系統(tǒng) 驗證－性能確認 ? 第一階段完成后，若水質符合藥典標準，則可以進行使用 ? 第一、第二階段驗證完成后，應制定警戒限和行動限 李宏業(yè) 13601119240 124 2022/5/24 125 注射用水系統(tǒng)驗證 ? 設計確認要點 ?蒸餾水機 ? 采用 316L 不銹鋼制的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發(fā)生器； ? 電拋光并作鈍化處理； ? 裝有測量、記錄和自動控制電導率的儀器，當電導率超過設定值時可自動轉向排水 ?純蒸汽消毒系統(tǒng) ?管道分配系統(tǒng)的保溫 李宏業(yè) 13601119240 125 2022/5/24 126 注射用水系統(tǒng)驗證 ? 安裝確認要點 ?管道焊接 ? 用于氬弧焊的設備 ? 焊接參數（頻率、電流等） ? 焊接接頭的數量 ? X光探傷 ?不銹鋼管道的材質 ?所使用的不銹鋼管的批號、來源 李宏業(yè) 13601119240 126 2022/5/24 127 注射用水系統(tǒng)驗證 ? 運行確認要點 ?檢查注射用水處理各個設備的運行情況 ?檢查電壓電流、大爐蒸汽、供水壓力。 ?檢查測定設備的參數 ?通過化驗分析每個設備進、出口處的水質來確定該設備的去除率、效率、流量，看是否達到設計要求 李宏業(yè) 13601119240 127 2022/5/24 128