【正文】 Marcel Dekker: New York, 2004。 Wolfe, S. N. “Critical Steps in the Preparation of Elastomeric Closures for Biopharmaceutical FreezeDried Products,” In FreezeDrying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products, 2nd ed。然后利用這樣的關(guān)系，結(jié)合易吸潮的凍干制品水分含量的要求，來評估膠塞的水分含量限度，進(jìn)而選擇合適的處理方式是可行的。另外，凍干品規(guī)格越大，凍干塊越重，膠塞中釋放出來的水分所占的比例就越小，對凍干品水分含量的影響就越小。C65%RH的條件下存放30天內(nèi)，膠塞的水分含量不會(huì)增加。為了保證經(jīng)過處理后的膠塞的水分含量在使用前符合要求，應(yīng)選用合適的包裝方式和存放條件。C，可以根據(jù)具體的情況選用熱空氣干燥和真空干燥。干燥溫度并不是越高越好，過高的溫度會(huì)導(dǎo)致膠塞一些物理特性（如密封性）的改變。由于冷凍干燥過程并不能除去膠塞中的水分，所以作為唯一能夠除去膠塞水分的干燥處理過程就顯得尤為重要，這個(gè)過程對膠塞中殘留水分的含量起決定性的作用。研究結(jié)果證明，膠塞的處理方式對其水分含量有影響。結(jié)　論膠塞中的水分會(huì)轉(zhuǎn)移至易吸潮的冷凍干燥制品，進(jìn)而對凍干制品的水分產(chǎn)生影響，并會(huì)由此給其質(zhì)量帶來不良的影響。因?yàn)闇囟仍礁?，膠塞中的親水性的物質(zhì)所吸附的水分就更容易釋放出來。2186。2186。表明在該條件下，膠塞的水分是能夠釋放完全的。5%RH）下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的。2186。所以，相關(guān)的研究也會(huì)在以后進(jìn)行。研究中，我們只針對一個(gè)廠家（海華）一種材質(zhì)的膠塞（溴化丁基）進(jìn)行了詳細(xì)的研究。這可能是由于膠塞冠部上表面暴露在空氣中，在較高的濕度下吸濕所致。所有的不同處理方式（105186。從研究的結(jié)果可知，在穩(wěn)定性留樣過程中，膠塞的水分確實(shí)會(huì)釋放出來并被凍干品吸收。這樣通過研究模型藥物的情況就能保證具有易吸濕性質(zhì)的藥物都能利用這個(gè)結(jié)果，而不必使用不同水分含量的膠塞來針對具體的產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的研究。這樣的結(jié)果也同樣說明了進(jìn)行處理后的膠塞，在一定的條件下水分是按一定的比例釋放出來的。而使用同一材質(zhì)不同大小的膠塞（20mm和13mm），%（13mm）%（20mm）。如果這個(gè)比例不是在一個(gè)固定的范圍內(nèi)，那么要通過模型藥物的研究結(jié)果來參考需研究的藥物就沒有實(shí)際應(yīng)用的意義。所以就選擇的同樣易吸濕的凍干乳糖來進(jìn)行相關(guān)的研究。那么應(yīng)如何進(jìn)行膠塞水分限度的確認(rèn)方式呢?在膠塞水分對易吸潮的冷凍干燥制品水分的影響的研究過程中。具體的干燥時(shí)間和干燥溫度還是得結(jié)合產(chǎn)品的情況所制定的膠塞水分含量的限度。許多文獻(xiàn)中都選擇了105 186。干燥的溫度不是越高越好，干燥的時(shí)間也不是越長越好。通過處理方式對膠塞水分含量的影響的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，清洗和滅菌，或是存放不當(dāng)都會(huì)導(dǎo)致膠塞水分的增加。而正常的生產(chǎn)過程中，從打開包裝到使用結(jié)束，通常都會(huì)經(jīng)歷一定的時(shí)間。而在實(shí)驗(yàn)室或其它環(huán)境下，應(yīng)針對具體的環(huán)境條件進(jìn)行相應(yīng)的研究和驗(yàn)證，以確定合適的包裝方式和存放條件。C65%RH。因此，在制定膠塞水分含量限度后，應(yīng)在實(shí)際的生產(chǎn)條件下去研究和驗(yàn)證膠塞的處理方式與其殘留水分之間的關(guān)系。生產(chǎn)時(shí)，需處理的膠塞的批量一般都較大，整個(gè)膠塞層都較厚，同一批膠塞的水分可能會(huì)有一定的差異，當(dāng)然這個(gè)差異是可以控制的。對于干燥方式的研究，膠塞的處理量都是200個(gè)/批。所以在針對產(chǎn)品選擇膠塞時(shí)，可以參考這個(gè)結(jié)果。因此，試驗(yàn)中未充分研究不同材質(zhì)的膠塞的水分情況。討　論在我們的研究中，選擇了西氏膠塞，石家莊膠塞和海華膠塞進(jìn)行膠塞處理過程對其殘留水份的影響的研究。選用模型藥物通過實(shí)驗(yàn)來確定膠塞中的水分與轉(zhuǎn)移到凍干品的水分之間的關(guān)系。C75177。按照表9數(shù)據(jù)的計(jì)算方式，計(jì)算了在40177。留樣6個(gè)月后的樣品，包括有關(guān)物質(zhì)在內(nèi)的所有檢查結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。C，相對濕度為75177。C熱空氣干燥4小時(shí)后的海華膠塞制備注射用拉氧頭孢鈉3批，在溫度為40177。C，相對濕度為75177。將上述膠塞用于制備3個(gè)批次的注射用拉氧頭孢鈉，然后在溫度為40177。C滅菌30min，然后于105186。C熱空氣干燥8小時(shí)的處理方式。C熱空氣干燥4小時(shí)的處理方式。177。C熱空氣干燥1小時(shí)，177。由前面干燥處理過程對膠塞水分含量影響的研究結(jié)果中可知，20mm的海華膠塞在經(jīng)過清洗，121186。制備過程中在選用20mm的海華膠塞時(shí)，可根據(jù)已有的研究結(jié)果事先進(jìn)行評估，具體評估的內(nèi)容如下表13：表13 根據(jù)注射用拉氧頭孢鈉水分含量要求制定膠塞的水分含量要求膠塞重量 (g) 凍干品重量 (g) 凍干品允許的水分增加量（%）轉(zhuǎn)移水分所占比例（%）膠塞水分含量要求限度（%）由上表的結(jié)果可知，在使用20mm的海華膠塞時(shí)，為了保證注射用拉氧頭孢鈉的水分含量在整個(gè)貨架期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。最終保證在使用經(jīng)過該處理方式得到的膠塞制備易吸潮的凍干品時(shí)，在整個(gè)貨架期期間，凍干品的水分含量符合要求。C熱空氣干燥至少1小時(shí)后，膠塞中的水分按一定范圍內(nèi)的比例（%～%）轉(zhuǎn)移至乳糖凍干品。5%RH的條件下留樣6個(gè)月后，使用13mm膠塞的乳糖凍干品水分增加的重量約為使用20mm膠塞的乳糖凍干品的1/4。2176。5%RH的留樣條件下，留樣6個(gè)月后，乳糖凍干品水分增加的重量占膠塞水分重量的比例，結(jié)果見下表12：
，種后通過這樣來來進(jìn)行和安全按究中量的影響程度，然后根表12 乳糖水分增加的重量占膠塞中水分的重量的比例膠塞直徑乳糖水分增加重量（mg）處理后膠塞中水分的重量（mg）增加重量占膠塞水分重量的比例（%）20mm13mm由于直徑為13mm的膠塞中水分的總量幾乎只有直徑為20mm膠塞的1/3，而且它與凍干塊接觸的面積更小，所以它對乳糖凍干品水分含量的影響較小。2176。按照同樣的條件處理后，兩種膠塞的水分含量水平相當(dāng)。177。177。C滅菌30min，105186。為了評估兩種膠塞水分總量之間的差異，我們?nèi)「髦睆降哪z塞10個(gè)，分別稱其重量。C熱空氣干燥8小時(shí)（如圖7所示），另一種方式則是改變包裝的大小，使用13mm膠塞和5ml管制瓶的包裝形式，該膠塞在經(jīng)過清洗和滅菌后，只需105186。可以有兩種方式。而使用13mm膠塞進(jìn)行包裝的乳糖凍干品的水分含量增長趨勢與前者一致，但水分含量要明顯小于前者，177。最終到達(dá)一個(gè)平臺，177。%。所以在同樣的冷凍干燥條件下，采用5ml管制瓶制得的樣品的水分含量略高；2) 留樣1個(gè)月后，177。5%RH的條件下。2176。按冷凍干燥程序2進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥完成后，在真空的狀態(tài)下直接壓塞，賦壓，出箱并軋蓋密封。C熱空氣干燥2小時(shí)）。因此，我們將5%的乳糖溶液按1ml/瓶的灌裝量分別灌裝于7ml和5ml的低硼硅管制瓶（重慶正川，7ml和5ml），分別半加同樣材質(zhì)的膠塞（海華膠塞，直徑分別為20mm和13mm，清洗，121186。如將7ml管制瓶配合直徑為20mm的凍干膠塞使用，改為用5ml管制瓶配合直徑為13mm的膠塞使用。6 不同尺寸的膠塞對乳糖凍干品水分含量的影響膠塞中的水分對易吸濕的冷凍干燥制品的水分含量有影響，特別是對于灌裝規(guī)格小的制品而言，這種影響就更加的明顯。因?yàn)槟z塞中釋放出來的水分的量是相同的，凍干品規(guī)格越大，從膠塞中釋放出來并被凍干品吸收的水分占總的比重就越少，所以對凍干品水分含量的影響應(yīng)越小。2） 留樣過程中，兩個(gè)灌裝規(guī)格的凍干塊中水分的重量相當(dāng)，只是因?yàn)?ml/瓶的凍干塊重約為2ml/瓶的一半，同樣的水分對乳糖凍干品水分含量的影響就大了約一倍。2ml/瓶的樣品的水分的含量增長趨勢與1ml/瓶的樣品的趨勢一致，但水分含量要明顯小于后者。最終到達(dá)一個(gè)平臺，177。%。5%RH的條件下存放水分含量測定由上圖可知：1) 留樣過程中，兩種灌裝規(guī)格的乳糖凍干品的水分含量均明顯增加；2) 留樣1個(gè)月后，2ml/177。2176。5%RH的條件下。2176。C 15小時(shí) 冷凍干燥結(jié)束后，在真空的狀態(tài)下直接壓塞，賦壓，出箱并軋蓋密封。C 3小時(shí)2) 一次干燥：25186。規(guī)格為1ml/瓶的樣品按冷凍干燥程序2進(jìn)行冷凍干燥，規(guī)格為2ml/瓶的樣品按如下的冷凍干燥程序（程序3）進(jìn)行冷凍干燥。C滅菌30min，105186。因此，膠塞中的水分可能對不同規(guī)格樣品的水分的影響不同。因此可以據(jù)此比例來評估海華膠塞中的水分可能對乳糖凍干制品的水分含量的影響，為制定膠塞水分含量限度和合適的膠塞的處理方式提供依據(jù)。為了評估膠塞中到底有多少水分被乳糖吸收，我們進(jìn)行了相關(guān)的計(jì)算，結(jié)果如下表9：表9 乳糖水分增加的重量占膠塞中水分的重量的比例膠塞干燥時(shí)間加速6月時(shí)乳糖水分增加重量（mg）膠塞中水分重量（mg）增加重量占膠塞水分重量的比例（%）1h2h8h由以上結(jié)果可知，經(jīng)過不同時(shí)間干燥后的膠塞，其所含水分的量不同，遷移至乳糖凍干品的水分的量亦不同。C熱空氣干燥2小時(shí)。但隨著所使用的膠塞的干燥時(shí)間的延長，乳糖凍干品的水分含量增長速率變慢，最終達(dá)到平臺的水分含量也更小。因此，對于凍干的乳糖而言，為了保證其質(zhì)量不發(fā)生改變，%；2) 留樣1個(gè)月后，使用3種膠塞的乳糖凍干品的水分含量均迅速上升，隨后增長趨勢開始放緩，最終到達(dá)一個(gè)平臺。C75177。C熱空氣干燥1小時(shí)的膠塞制備的樣品在40177。5%RH的條件下。2176。C 10小時(shí) 冷凍干燥完成后，在真空的狀態(tài)下直接壓塞，賦壓，出箱并軋蓋密封。C 2小時(shí)2) 一次干燥：25186。將樣品置于凍干機(jī)（christ）進(jìn)行冷凍干燥，按如下的冷凍干燥程序（程序2）進(jìn)行冷凍干燥。C滅菌30min，105186。為了研究膠塞的干燥方式對易吸潮的乳糖凍干品的水分含量的影響。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)所用的包裝系統(tǒng)（、正川低硼硅管制瓶7ml、金環(huán)鋁塑復(fù)合鋁蓋20mm；、正川低硼硅管制瓶5ml、金環(huán)鋁塑復(fù)合鋁蓋13mm；），在既定的制備工藝下，無亞甲基藍(lán)溶液浸入，可以保證密封的完整性。因此我們對研究所用的膠塞、管制瓶和鋁蓋進(jìn)行了容器密封性的驗(yàn)證。3 容器密封完整性為了準(zhǔn)確的評估膠塞中水分對乳糖水分含量的影響，其水分增加的原因應(yīng)是來源于膠塞，而不是來源于不良的密封條件導(dǎo)致水分的滲漏。測定乳糖的水分方法如下：1） 在滴定杯中裝入一定量的甲醇；2） 直接將稱重后的乳糖通過稱樣舟加入到滴定杯中，攪拌；3） 進(jìn)行滴定并自動(dòng)判斷終點(diǎn)，；4） 所有的樣品均取3份樣進(jìn)行測定，報(bào)告值為平均值177。 儀器表 8 乳糖水分含量測定所用儀器設(shè)備名稱型號生產(chǎn)廠家天平BS224SSartorius（賽多利斯）卡爾費(fèi)休水分測定儀860 KF Thermoprep 萬通冷凍干燥機(jī)EPSILON 24LSCMarin Christ2 乳糖水分含量測定方法實(shí)驗(yàn)中，我們使用了萬通的容量法卡氏水分測定儀。Jackson一水乳糖藥用DMV 包裝材料表7 乳糖水分含量測定所用包裝材料名稱規(guī)格聚合物類型生產(chǎn)廠家注射用冷凍干燥無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞20D2(直徑：20mm)溴化丁基江陰市海華橡塑有限公司注射用冷凍干燥無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞13D2(直徑：13mm)溴化丁基江陰市海華橡塑有限公司低硼硅管制瓶7ml重慶正川玻璃有限公司低硼硅管制瓶5ml重慶正川玻璃有限公司鋁塑復(fù)合鋁蓋20mm河北金環(huán)包裝鋁塑復(fù)合鋁蓋13mm河北金環(huán)包裝備注：為了便于敘述，研究中所用到的包裝材料的名稱均采用其生產(chǎn)廠家的簡稱。所以冷凍干燥的過程并不能減少膠塞中的水分含量。綜上所述，在冷凍干燥的一次干燥過程中，由于水分未凍結(jié)，膠塞中的水分不會(huì)升華。C，由于溫度較低，膠塞中的水分不易游離和擴(kuò)撒。C左右的放熱峰