【正文】 的吸收速率也高于后者。整個過程中只有干燥處理能夠減少膠塞的水分。也由此比例，結(jié)合具體產(chǎn)品水分的要求，制定了能夠接受的膠塞水分含量的限度，進而為制定合適的膠塞的處理方式提供了依據(jù)。我們認為這種方式是可行的，因為在該條件下，凍干乳糖和注射用拉氧頭孢鈉的水分含量都能在存放的后期達到一個平臺。常用的溫度為105186。 Rey, L., May, J. C., Eds.。清洗和滅菌會導(dǎo)致水分含量陡升，而采用合適的干燥方式可以將膠塞中的增加的水分除去。最后，我們的實驗用樣品都是在常規(guī)的加速條件（40177。在對模型凍干乳糖的研究中，不同的干燥時間會得到含水量不同的膠塞，% ～%，并無顯著性差異。為了保證測得值的準確性，用于測定的膠塞都是取樣后在立即在濕度受控制（相對濕度小于30%）的環(huán)境下進行處理的。然后利用這樣的結(jié)果，結(jié)合凍干品水分含量的要求，來評估膠塞的水分含量限度，進而選擇合適的處理方式是可行的。C條件下熱空氣干燥4小時。因此，可根據(jù)這個比例來評估膠塞中的水分對凍干品水分含量的影響程度，然后結(jié)合凍干品水分含量的要求來制定可接受的膠塞的水分含量，進而制定合適的膠塞處理和保存方式。C熱空氣干燥2小時）的水分含量，結(jié)果見下表11：表11不同直徑膠塞的重量以及水分含量的測定膠塞直徑平均重量（g）水分含量（%）20mm177。分別于第0個月，第1個月，第2個月，第3個月，第6個月取樣檢測樣品的水分含量，每個時間點的樣品均取3個進行檢測，以其平均值作為報告值，結(jié)果見下圖9：圖9使用不同直徑（20mm和13mm）的膠塞，乳糖凍干品水分含量測定由上圖可知：1) 由于5ml管制瓶的直徑比7ml管制瓶的直徑小，所以灌裝同樣體積的樣品時，溶液的高度會更高，干燥時的阻力會更大。同一種物料具有相同的吸水性，但規(guī)格（裝量）不同，膠塞中的水分對其影響不同。將制得的樣品分別存放于40177。乳糖凍干品最終的平衡水分值與膠塞的干燥方式密切相關(guān)，為了保證其質(zhì)量（%），所使用的膠塞在經(jīng)過清洗和滅菌處理后，至少應(yīng)在105186。1) 預(yù)凍：40186。（下劃線部分）。下面由溫度探頭記錄的溫度曲線（圖）可以解釋這個問題。因此膠塞也同樣經(jīng)歷了冷凍干燥的過程，其水分含量有可能會因此降低。C65%RH的條件下，采用一層包裝的膠塞的水分含量略有增長，177。因此，需要選擇一種合適的方式（條件和時間）來保證膠塞在使用時的水分含量低于預(yù)期的要求。C，而在較長時間內(nèi)干燥的溫度低于90176。我們?nèi)?個廠家的膠塞，使用上海欣麗實業(yè)生產(chǎn)的膠塞清洗機，用25176。將處理的膠塞單層平鋪在不銹鋼容器中，分別在干燥箱中進行真空干燥（）和熱空氣干燥，干燥溫度為105176。在凍干制品存放的貨架期內(nèi)，膠塞中的水分會轉(zhuǎn)移至凍干制品，進而導(dǎo)致凍干制品水分含量高于要求的值，給凍干制品的穩(wěn)定性帶來不良影響。Corveleyn等人研究了蒸汽滅菌過程，膠塞的材質(zhì)與其吸收的總的水分量之間的關(guān)系，結(jié)果表明氯化丁基橡膠塞吸收的水分是溴化丁基橡膠塞的2倍[9]。C。所以不能直接將膠塞切塊后加入卡氏水分測定儀的滴定杯中進行水分含量的測定。因此，我們選擇了同一廠家（海華），同一材質(zhì)，直徑分別為13mm和20mm的膠塞，分別考察其在經(jīng)過處理后仍然含有較高水分含量的情況下，用其制備灌裝量為1ml/瓶的乳糖凍干品，并按上述方式留樣，檢測乳糖的水分含量。另外，還對上海欣麗實業(yè)推薦的一種干燥的方式進行了研究，這種干燥的方式是使用膠塞清洗機清洗膠塞并滅菌后，利用蒸汽滅菌后的余熱進行真空干燥。實驗的結(jié)果表明實驗用溴化丁基橡膠塞的水分在濕度越高的環(huán)境下吸水越多，膠塞具有吸水性，這可能和膠塞的成分中含有親水性物質(zhì)有關(guān)。在前兩個月里水分迅速增加，然后趨于平緩，達到一個平臺。凍干制品通常都很容易吸濕，因此需要進行一定的保護，以避免其水分含量的增長。膠塞在使用前，會進行清洗和滅菌。膠塞中的水分在冷凍干燥過程不會解吸附出來。為了研究其在穩(wěn)定性留樣期間的水分含量的情況，并在溫度為40177。乳糖包括α乳糖和β乳糖，其最穩(wěn)定的形式為α乳糖一水合物，其在空氣中穩(wěn)定，吸水性在室溫不受濕氣的影響。清洗的參數(shù)相對固定，且清洗過程中水分只是和膠塞的表面進行了接觸，與蒸汽滅菌比，其對膠塞水分含量的影響相對較小。C熱空氣干燥（常用干燥方式）1h，2h，8h）來制備乳糖（濃度：5%，灌裝量：1ml/瓶）的凍干品。這種方法的原理是利用水與Karl Fischer試劑的化學(xué)反應(yīng)，根據(jù)容量分析方法來確定含水的量。另外，也有使用更高的溫度的報告。注意：所有樣品的處理均在環(huán)境受控（25177。滅菌60min的膠塞的水分含量略高于滅菌30min的膠塞。C的干燥溫度，常用的干燥方式為真空干燥和熱空氣干燥。C真空干燥)；5)　干燥8小時后的膠塞與干燥4小時后的膠塞相比較，水分差值較小。石家莊177。5 存放包裝條件對膠塞的殘留水分影響通過清洗和滅菌，干燥過程對膠塞水分含量影響的研究。C65%RH的條件下30天，從放樣開始，每隔5天分別取樣進行水分含量的測定，每次取樣均重新打開一包未開封過的樣品進行測定，結(jié)果見下圖5：圖5 膠塞采用不同的包裝后在25176。其中，加塞應(yīng)是半加塞，即將膠塞頸部的一部分插入管制瓶中，這要便可留有水分升華的通路。C熱空氣干燥2小時冷凍干燥前177。C，由于溫度較低，膠塞中的水分不易游離和擴撒。結(jié)果表明，實驗所用的包裝系統(tǒng)（、正川低硼硅管制瓶7ml、金環(huán)鋁塑復(fù)合鋁蓋20mm；、正川低硼硅管制瓶5ml、金環(huán)鋁塑復(fù)合鋁蓋13mm；），在既定的制備工藝下，無亞甲基藍溶液浸入，可以保證密封的完整性。C熱空氣干燥1小時的膠塞制備的樣品在40177。C滅菌30min，105186。%。C熱空氣干燥2小時）。可以有兩種方式。5%RH的留樣條件下，留樣6個月后，乳糖凍干品水分增加的重量占膠塞水分重量的比例，結(jié)果見下表12：
，種后通過這樣來來進行和安全按究中量的影響程度，然后根表12 乳糖水分增加的重量占膠塞中水分的重量的比例膠塞直徑乳糖水分增加重量（mg）處理后膠塞中水分的重量（mg）增加重量占膠塞水分重量的比例（%）20mm13mm由于直徑為13mm的膠塞中水分的總量幾乎只有直徑為20mm膠塞的1/3，而且它與凍干塊接觸的面積更小，所以它對乳糖凍干品水分含量的影響較小。177。留樣6個月后的樣品，包括有關(guān)物質(zhì)在內(nèi)的所有檢查結(jié)果均符合質(zhì)量標準的要求。生產(chǎn)時，需處理的膠塞的批量一般都較大，整個膠塞層都較厚，同一批膠塞的水分可能會有一定的差異，當(dāng)然這個差異是可以控制的。具體的干燥時間和干燥溫度還是得結(jié)合產(chǎn)品的情況所制定的膠塞水分含量的限度。所有的不同處理方式（105186。2186。C65%RH的條件下存放30天內(nèi)，膠塞的水分含量不會增加。另外，凍干品規(guī)格越大，凍干塊越重，膠塞中釋放出來的水分所占的比例就越小，對凍干品水分含量的影響就越小。因為溫度越高，膠塞中的親水性的物質(zhì)所吸附的水分就更容易釋放出來。這可能是由于膠塞冠部上表面暴露在空氣中，在較高的濕度下吸濕所致。那么應(yīng)如何進行膠塞水分限度的確認方式呢?在膠塞水分對易吸潮的冷凍干燥制品水分的影響的研究過程中。因此，在制定膠塞水分含量限度后，應(yīng)在實際的生產(chǎn)條件下去研究和驗證膠塞的處理方式與其殘留水分之間的關(guān)系。按照表9數(shù)據(jù)的計算方式，計算了在40177。C熱空氣干燥4小時的處理方式。2176。C熱空氣干燥8小時（如圖7所示），另一種方式則是改變包裝的大小，使用13mm膠塞和5ml管制瓶的包裝形式，該膠塞在經(jīng)過清洗和滅菌后，只需105186。按冷凍干燥程序2進行冷凍干燥，冷凍干燥完成后，在真空的狀態(tài)下直接壓塞，賦壓，出箱并軋蓋密封。最終到達一個平臺，177。規(guī)格為1ml/瓶的樣品按冷凍干燥程序2進行冷凍干燥，規(guī)格為2ml/瓶的樣品按如下的冷凍干燥程序（程序3）進行冷凍干燥。C75177。為了研究膠塞的干燥方式對易吸潮的乳糖凍干品的水分含量的影響。綜上所述，在冷凍干燥的一次干燥過程中，由于水分未凍結(jié)，膠塞中的水分不會升華。105176。直接在真空狀態(tài)下壓塞的方式會導(dǎo)致瓶內(nèi)外壓力差更大，對于容器密封性的要求更高。C65%RH的條件下，未包裝的膠塞的水分含量迅速增加；177。表明海華膠塞吸水性最強，在處理和使用過程中的風(fēng)險最大，所以在存放條件和凍干過程對膠塞的水分研究中只選用了海華膠塞作為研究的對象。由以上結(jié)果可知，三個廠家生產(chǎn)的膠塞利用滅菌后的余熱進行真空干燥的膠塞的水分含量與105176。C真空干燥）；6)　在同樣的溫度下，經(jīng)同樣的干燥時間后，真空干燥后膠塞的殘留水分含量更低，真空干燥的效果優(yōu)于熱空氣干燥；7)　終上所述，為了有效除去清洗和滅菌過程中增加的水分，如果對膠塞的水分含量要求較高，在105176。當(dāng)膠塞暴露在較高的溫度下過長時間后會產(chǎn)生許多問題。海華膠塞增加的量最多，%%。C65177。最終為了保證測定結(jié)果的準確度和精密度，可將卡氏爐的溫度設(shè)置為250186。此試劑中的碘起定量試劑作用；吡啶用來中和反應(yīng)中產(chǎn)生的酸性物；二氧化硫是與碘結(jié)合，起到防止試劑蒸發(fā)的功能；甲醇既參與反應(yīng)又作為反應(yīng)生成物的溶劑。2176。研究中，所有的膠塞均經(jīng)過了常規(guī)的清洗，并分別在121186。所以，經(jīng)過冷凍干燥后的乳糖易吸潮。C，相對濕度為75177。對于易吸潮的制品，尤其是低灌裝量或小規(guī)格的制品，膠塞水分含量的控制尤其重要。膠塞中釋放的水分可能會對冷凍干燥制品的質(zhì)量造成不良影響。關(guān)鍵詞：膠塞，處理過程，冷凍干燥制品，乳糖，水分含量The Conditions of Stopper Processing Can Implicate the Water Content of Hygroscopic Lyophilized Products: A study with Lactose Stopper moisture content can have a significant impact on the water content of lyophilized drug products due to the potential of moisture transfer from stopper to product during storage. Moisture released from rubber stoppers may adversely affect the quality of lyophilized product during storage.The purpose of this study was to evaluate the effect of processing and storage condition on the moisture content of rubber stopper. Prior to its application, a rubber stopper is washed and steam sterilized. These processes, especially the process of steam sterilization, increase the moisture content of the rubber stopper and the moisture uptake can vary greatly depending on the rubber formulation. A sufficient drying cycle is needed to dry stoppers to an acceptable moisture level.The stopper moisture studies included the effect of rubber formulation，steam sterilization time, drying time and temperature, storage method and conditions, lyophilization and moisture transfer from stopper to a modellyophile of lactose