【正文】 參考文獻(xiàn)[1] Pikal, M. J. and S. Shah, (1991), “Moisture transfer from stopper to product and resulting stability implications,”Develop. Biol. Standard., 74, 16517[2] Dr. Heike Kofler, Amy Miller, Jennifer Riter,“Evaluation of residual moisture in lyocakes and corresponding lyophilization stoppers of different rubber formulations”[3] P. D. Donovan, V. Corvari, M. D. Burton, N. Rajagopalan,“Effect of Stopper Processing Conditions on Moisture Content and Ramifications for Lyophilized Products:Comparison of “Low” and “High” Moisture Uptake Stoppers,” PDA J Pharm Sci and Tech, 2007, 61,5158[4] Allen C. Templeton, Jiri Placek, Hui Xu, et al. “Determination of the Moisture Content of Bromobutyl Rubber stoppers as a Function of Processing: Implications for the Stability of Lyophilized Products,”PDA J Pharm Sci and Tech, 2003, 57,7587[5] Hora, M. S.。因?yàn)槟z塞具有吸濕性，所以在存放過程中，其水分含量也會(huì)增加。膠塞中所含水分量不同，能被凍干制品吸收的水分量就不同，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)凍干制品水分含量不同的影響程度。而產(chǎn)品的實(shí)際存放溫度應(yīng)低于40177。而針對(duì)不同廠家生產(chǎn)，不同材質(zhì)的膠塞，膠塞能夠釋放出來的水分占膠塞總的水分的比例就有可能不一致。大大縮短的研究的周期，節(jié)約了研究的成本。整個(gè)研究的過程都基于了一個(gè)假設(shè)，那就是不論是拉氧頭孢鈉還是乳糖，研究的物質(zhì)只要都是易吸潮的，膠塞中釋放出來的水分比例與物質(zhì)的具體性質(zhì)和灌裝量都沒有太大的關(guān)系。對(duì)于膠塞而言，本身干燥過程就是一個(gè)破壞的過程。符合GMP要求的環(huán)境可以很好的保證這樣的條件。在處理方式對(duì)膠塞水分含量的影響的實(shí)驗(yàn)中，為了保證實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性，被處理的膠塞的批量都是一致的。5%RH的留樣條件下，留樣6個(gè)月后，注射用拉氧頭孢鈉水分增加的重量占膠塞水分重量的比例，結(jié)果見下表14：
，種后通過這樣來來進(jìn)行和安全按究中量的影響程度，然后根表14注射用拉氧頭孢鈉水分增加的重量占膠塞中水分的重量的比例樣品批次樣品水分增加重量（mg）處理后膠塞中水分的重量（mg）增加重量占膠塞水分重量的比例（%）批次1批次2批次3以上的數(shù)據(jù)證明，所使用的膠塞在三個(gè)批次的注射用拉氧頭孢鈉使用過程中，被樣品吸收的水分與膠塞總的水分的比例無差異，且與使用乳糖作為模型藥物時(shí)得到的比例的結(jié)果一致。2186。根據(jù)上述評(píng)估后，我們分別使用了3個(gè)批次（批號(hào)：11010833；11010834；11010835）的海華膠塞（20mm），分別經(jīng)過清洗，121186。C滅菌30min，105186。通過乳糖水分增加的重量占膠塞中水分的重量的比例的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于同一材質(zhì)不同直徑（20mm和13mm）的膠塞（如江陰市海華橡塑有限公司生產(chǎn)的溴化丁基橡膠塞），當(dāng)其經(jīng)過清洗和滅菌，并在105186。按照表9數(shù)據(jù)的計(jì)算方式，計(jì)算了在40177。并測(cè)定其按照同樣的條件處理后（清洗，121186。%。C75177。因?yàn)槟z塞越小，其重量就越小，其總的含水量可能就越少。 為了更加明顯的看到兩個(gè)不同灌裝規(guī)格樣品的水分增加情況，我們計(jì)算了留樣過程中，樣品中水分的重量，結(jié)果見下表10：表10兩個(gè)規(guī)格乳糖凍干品在留樣期間水分的重量灌裝規(guī)格凍干塊重（mg）水分的重量（mg）0月1月2月3月6月1ml/瓶2ml/瓶由上表的結(jié)果可知，1） 由于冷凍干燥工藝不同，2ml/瓶的乳糖凍干品的0月水分要略高于1ml/瓶的樣品。C75177。C 30小時(shí) 3) 二次干燥：30186。5 對(duì)不同裝量的乳糖凍干品水分的影響進(jìn)行同一種類不同規(guī)格產(chǎn)品的冷凍干燥時(shí)，通常會(huì)將同樣濃度的溶液按照不同體積灌裝于一定大小的管制瓶中。這樣的結(jié)果表明了在較短的時(shí)間里，膠塞和乳糖凍干品之間的水分即可達(dá)到平衡；3) 使用3種膠塞的乳糖凍干品的水分含量增長(zhǎng)趨勢(shì)一致。C75177。C熱空氣干燥1小時(shí)、2小時(shí)和8小時(shí)）。所以必要保證扎蓋后容器的密封完整性。第3章 膠塞中的水分對(duì)凍干乳糖水分的影響 1 物料與儀器 物料表6 乳糖水分含量測(cè)定所用一般物料名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家卡爾費(fèi)休試劑KFRT04（A液）天津四友精細(xì)化學(xué)品有限公司甲醇色譜純Burdickamp。C回升至1186。由上表的結(jié)果可知，膠塞在經(jīng)過冷凍干燥后，其水分含量與冷凍干燥前膠塞的水分含量無差異。C 2小時(shí) 冷凍干燥過程中，分別在乳糖溶液中和膠塞上固定一個(gè)溫度探頭（鉑電阻），記錄整個(gè)過程中乳糖樣品和膠塞的溫度。取出凍干品后，應(yīng)進(jìn)行扎蓋，使膠塞產(chǎn)生形變，并維持由膠塞形變產(chǎn)生的反作用力而保證整個(gè)系統(tǒng)密封的完整性。采用兩層聚乙烯膜包裝，在25176。%。將其按20個(gè)每包密封包裝于聚乙烯塑料薄膜袋（厚度：）中。Sam Corveleyn等人將七種不同的凍干膠塞存放于40176。C熱空氣干燥4小時(shí)或8小時(shí)。滅菌結(jié)束后，進(jìn)行抽真空處理，大量的水分蒸發(fā)時(shí)會(huì)帶走大量的熱量，導(dǎo)致膠塞自身的溫度迅速下降，水分蒸發(fā)得越多，溫度下降得越多。海華177。除了熱空氣干燥，在使用上海欣麗實(shí)業(yè)生產(chǎn)的膠塞清洗機(jī)清洗三個(gè)廠家（西氏，石家莊，海華）生產(chǎn)的膠塞并滅菌后，可以利用蒸汽滅菌后的余熱進(jìn)行真空（）干燥，使膠塞表面水分迅速揮發(fā)，以達(dá)到干燥目的。這樣的結(jié)果表明了因滅菌而增加的水分主要集中在膠塞的表面，這些水分能夠很快的在干燥初期被除去。在我們的研究中，取三個(gè)廠家（西氏、石家莊、海華）的膠塞各200個(gè)，分別經(jīng)過清洗，121176。Dr. Heike Kofler[2]. Donovan[3]等人則在其研究中均使用了105176。C恒溫滅菌30min。C的純化水漂洗30分鐘，再用70～80176。一些文獻(xiàn)的研究的結(jié)果表明蒸汽滅菌會(huì)增加膠塞中水分的含量 [6][8][9][11]。所以我們參照了西氏醫(yī)藥服務(wù)新加坡公司在其藥用溴化丁基橡膠塞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[10]中所使用的樣品處理方式，制定了卡爾費(fèi)休卡氏爐具體的測(cè)定方法如下：1） 取膠塞10個(gè)，每個(gè)膠塞沿頂面的垂直方向切取冠部部分一塊，切塊的長(zhǎng)度約7mm；2） 將樣品加入卡氏爐的樣品瓶中并密封，設(shè)定卡氏爐溫度為250 186。C。C，以將膠塞中的水分蒸發(fā)出來并導(dǎo)入Karl Fischer試劑中進(jìn)行測(cè)量[6]。如果用電流代替視覺觀測(cè)，則測(cè)定結(jié)束時(shí)電流有一個(gè)明顯的上升，用下式計(jì)算含水量：物料中的含水量（g水/g干物料）=af/m式中：a為滴定所需的Karl Fischer試劑，mL；f為Karl Fischer試劑的滴定度，mg/ml；m為物料的質(zhì)量，mg?？栙M(fèi)休法是測(cè)定物質(zhì)水分的各類化學(xué)方法中，對(duì)水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法。另外，樣品的規(guī)格不同（乳糖的灌裝量不同），膠塞中的水分對(duì)其影響的程度應(yīng)不一樣，所以我們也選擇了經(jīng)過處理后水分含量仍然較高的膠塞來制備灌裝量為1ml/瓶和2ml/瓶的乳糖凍干品，并按上述方式留樣，檢測(cè)乳糖的水分含量。最后，由于膠塞也經(jīng)歷了冷凍干燥的過程，其水分含量有可能會(huì)因此降低。在對(duì)干燥過程的研究中，取清洗滅菌后的膠塞分別在105176。因此，在進(jìn)行膠塞的處理時(shí)，使用者不再進(jìn)行硅化，進(jìn)而我們也為對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的研究。由于拉氧頭孢鈉原料藥昂貴，所以并未直接將其用于研究，而選用了乳糖。2 研究方案膠塞的處理過程對(duì)易吸潮類凍干品水分的影響，實(shí)則是膠塞的處理過程會(huì)使膠塞中殘留水分含量的不同，膠塞中的水分越多，遷移至凍干品的水分也就可能越多。C75177。2%的條件下存放24小時(shí)后，由于吸收的足量的水分而形成液體，發(fā)生潮解。關(guān)鍵詞：膠塞，處理過程，冷凍干燥制品，乳糖，水分含量The Conditions of Stopper Processing Can Implicate the Water Content of Hygroscopic Lyophilized Products: A study with Lactose Stopper moisture content can have a significant impact on the water content of lyophilized drug products due to the potential of moisture transfer from stopper to product during storage. Moisture released from rubber stoppers may adversely affect the quality of lyophilized product during storage.The purpose of this study was to evaluate the effect of processing and storage condition on the moisture content of rubber stopper. Prior to its application, a rubber stopper is washed and steam sterilized. These processes, especially the process of steam sterilization, increase the moisture content of the rubber stopper and the moisture uptake can vary greatly depending on the rubber formulation. A sufficient drying cycle is needed to dry stoppers to an acceptable moisture level.The stopper moisture studies included the effect of rubber formulation，steam sterilization time, drying time and temperature, storage method and conditions, lyophilization and moisture transfer from stopper to a modellyophile of lactose. Results indicated that stoppers absorbed significant amount of moisture during sterilization. To achieve final moisture content at a lower level，stoppers required at least 4 h of drying at 105℃. After drying, stopper moisture levels equilibrated rapidly to ambient storage conditions. There wa