【正文】 至少4小時(shí)。結(jié)果證明膠塞在滅菌過(guò)程中會(huì)吸收大量的水分。因此，需要一個(gè)合適的干燥過(guò)程來(lái)將膠塞的水分干燥至可以接受的水平。這些處理過(guò)程，尤其是滅菌處理會(huì)增加膠塞的水分含量，增加的幅度與膠塞的材質(zhì)有密切關(guān)系。本研究的目的是評(píng)估處理過(guò)程和存放條件對(duì)膠塞水分含量的影響。摘 要存放過(guò)程中，由于膠塞中的水分有可能會(huì)轉(zhuǎn)移到冷凍干燥制品中，從而膠塞的水分會(huì)對(duì)冷凍干燥制品的水分含量造成影響。膠塞中釋放的水分可能會(huì)對(duì)冷凍干燥制品的質(zhì)量造成不良影響。膠塞在使用前，會(huì)進(jìn)行清洗和滅菌。對(duì)于易吸潮類冷凍干燥制品而言，在存放過(guò)程中，這些被吸收的水分會(huì)從膠塞中釋放出來(lái)然后轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品中。膠塞水分研究的內(nèi)容包括膠塞的材質(zhì)，滅菌溫度和時(shí)間，干燥溫度和時(shí)間，存放的包裝和條件，冷凍干燥對(duì)膠塞水分含量的影響以及水分從膠塞中轉(zhuǎn)移至乳糖模型冷凍干燥品。為了得到水分較低的膠塞，需要在105186。干燥結(jié)束后，在室溫存放條件下，膠塞的水分會(huì)迅速重新平衡。在進(jìn)行水分含量對(duì)冷凍干燥制品穩(wěn)定性影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，制品性質(zhì)和灌裝量都是很重要的因素。最后，膠塞中的水分轉(zhuǎn)移至冷凍干燥制品的多少取決于初始膠塞的水分含量。關(guān)鍵詞：膠塞，處理過(guò)程，冷凍干燥制品，乳糖，水分含量The Conditions of Stopper Processing Can Implicate the Water Content of Hygroscopic Lyophilized Products: A study with Lactose Stopper moisture content can have a significant impact on the water content of lyophilized drug products due to the potential of moisture transfer from stopper to product during storage. Moisture released from rubber stoppers may adversely affect the quality of lyophilized product during storage.The purpose of this study was to evaluate the effect of processing and storage condition on the moisture content of rubber stopper. Prior to its application, a rubber stopper is washed and steam sterilized. These processes, especially the process of steam sterilization, increase the moisture content of the rubber stopper and the moisture uptake can vary greatly depending on the rubber formulation. A sufficient drying cycle is needed to dry stoppers to an acceptable moisture level.The stopper moisture studies included the effect of rubber formulation，steam sterilization time, drying time and temperature, storage method and conditions, lyophilization and moisture transfer from stopper to a modellyophile of lactose. Results indicated that stoppers absorbed significant amount of moisture during sterilization. To achieve final moisture content at a lower level，stoppers required at least 4 h of drying at 105℃. After drying, stopper moisture levels equilibrated rapidly to ambient storage conditions. There was no moisture desorption of the rubber stopper during the lyophilisation process. Both lyophilized formulation and product fill mass are important factors in assessing the overall risk of elevated moisture content on product stability. Stopper moisturecontrol will be of greater importance when dealing with hygroscopic products, especially in low fill mass dosage presentations. Finally, moisture transfer from stopper to lyophilized product is dependent on the initial stopper water content. To minimize the risk of moisture related stability problems, the choice of an appropriatestopper, processing parameters, and storage conditions prior to use are essential.Key words: stopper, processing, lyophilized products,lactose, moisture content目 錄摘 要 I目 錄 IV第1章 緒　論 11 引言 12 研究方案 2 模型藥物的選擇 2 膠塞的處理過(guò)程對(duì)膠塞殘留水分的影響 2 膠塞中的水分對(duì)凍干乳糖水分的影響 3第2章 膠塞處理過(guò)程對(duì)膠塞殘留水分的影響 51 物料與儀器 5 物料 5 儀器 62 膠塞水分含量測(cè)定方法 63 清洗和蒸汽滅菌對(duì)膠塞的殘留水分影響 84 干燥過(guò)程對(duì)膠塞的殘留水分影響 95 存放包裝條件對(duì)膠塞的殘留水分影響 126 冷凍干燥對(duì)膠塞水分的影響 14第3章 膠塞中的水分對(duì)凍干乳糖水分的影響 171 物料與儀器 17 物料 17 包裝材料 17 儀器 172 乳糖水分含量測(cè)定方法 183 容器密封完整性 184 膠塞的干燥方式對(duì)乳糖水分含量的影響 185 對(duì)不同裝量的乳糖凍干品水分的影響 206 不同尺寸的膠塞對(duì)乳糖凍干品水分含量的影響 227 針對(duì)注射用拉氧頭孢鈉制定合適的膠塞處理方式 25討　論 28結(jié)　論 31參考文獻(xiàn) 32致 謝 34V第1章 　緒　論1 引言由于一些藥物在水溶液中不穩(wěn)定，所以會(huì)將其進(jìn)行冷凍干燥處理，以保證其在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。凍干制品通常都很容易吸濕，因此需要進(jìn)行一定的保護(hù)，以避免其水分含量的增長(zhǎng)。然而，膠塞在進(jìn)行蒸汽滅菌時(shí)會(huì)吸收水分，這些水分也能轉(zhuǎn)移至凍干品，導(dǎo)致凍干品穩(wěn)定性的問(wèn)題[1]。根據(jù)中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩⅨ J藥物引濕性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求，拉氧頭孢鈉在溫度為25℃177。2%的條件下存放24小時(shí)后，由于吸收的足量的水分而形成液體，發(fā)生潮解。所以，在制備該品種時(shí)采用了冷凍干燥的工藝，%。2186。5%的條件下存放，分別在第0個(gè)月，第1個(gè)月，第2個(gè)月，第3個(gè)月和第6個(gè)月取樣檢測(cè)樣品的水分含量，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品均取3個(gè)樣品進(jìn)行檢測(cè)，以其平均值作為報(bào)告值，結(jié)果見(jiàn)下圖1:圖1　注射用拉氧頭孢鈉在40177。C75177。在前兩個(gè)月里水分迅速增加，然后趨于平緩，達(dá)到一個(gè)平臺(tái)。樣品的顏色由白色變?yōu)槲ⅫS色，澄清度大于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。因此，由于水分含量的增加，導(dǎo)致樣品質(zhì)量下降，不能保證本品的安全性和有效性。2 研究方案膠塞的處理過(guò)程對(duì)易吸潮類凍干品水分的影響，實(shí)則是膠塞的處理過(guò)程會(huì)使膠塞中殘留水分含量的不同，膠塞中的水分越多，遷移至凍干品的水分也就可能越多。 模型藥物的選擇乳糖常用于冷凍干燥制品。但將其冷凍干燥后，可能會(huì)形成α乳糖無(wú)水物或β乳糖無(wú)水物，它們?nèi)菀资艿綕駳獾挠绊懚D(zhuǎn)變?yōu)棣寥樘且凰衔??？蓪⑵渥鳛橐孜鳖惸Ｐ退幬飦?lái)考察膠塞的處理過(guò)程對(duì)凍干品水分的影響。由于拉氧頭孢鈉原料藥昂貴，所以并未直接將其用于研究，而選用了乳糖。實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)用溴化丁基橡膠塞的水分在濕度越高的環(huán)境下吸水越多，膠塞具有吸水性，這可能和膠塞的成分中含有親水性物質(zhì)有關(guān)。正因?yàn)槟z塞具有吸水性，所以這些過(guò)程中的很多因素可能會(huì)影響到膠塞的水分含量。而且經(jīng)膠塞生產(chǎn)廠家硅化后的膠塞在運(yùn)輸過(guò)程中可減少相互之間的磨擦，避免形成較多的顆粒物。因此，在進(jìn)行膠塞的處理時(shí)，使用者不再進(jìn)行硅化，進(jìn)而我們也為對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的研究。清洗和蒸汽滅菌均會(huì)導(dǎo)致膠塞水分含量的增加。另外膠塞清洗后一定會(huì)經(jīng)歷滅菌，所以我們?cè)谘芯繒r(shí)未單獨(dú)研究清洗對(duì)膠塞水分含量的影響，而將清洗和蒸汽滅菌作為一個(gè)過(guò)程，并研究這個(gè)過(guò)程對(duì)膠塞水分含量的影響。C條件下進(jìn)行了30分鐘和60分鐘的蒸汽滅菌。在對(duì)干燥過(guò)程的研究中，取清洗滅菌后的膠塞分別在105176。另外，還對(duì)上海欣麗實(shí)業(yè)推薦的一種干燥的方式進(jìn)行了研究，這種干燥的方式是使用膠塞清洗機(jī)清洗膠塞并滅菌后，利用蒸汽滅菌后的余熱進(jìn)行真空干燥。由于膠塞的吸水性越大，其在存放過(guò)程中吸水的風(fēng)險(xiǎn)就越大。C65%RH的條件下30天的水分含量的情況。最后，由于膠塞也經(jīng)歷了冷凍干燥的過(guò)程，其水分含量有可能會(huì)因此降低。 膠塞中的水分對(duì)凍干乳糖水分的影響為了評(píng)估膠塞中的水分對(duì)乳糖凍干品水分含量的影響，我們將使用吸水性最強(qiáng)的膠塞（分別經(jīng)過(guò)105176。將制得的樣品存放于40177。C75177。另外，樣品的規(guī)格不同（乳糖的灌裝量不同），膠塞中的水分對(duì)其影響的程度應(yīng)不一樣，所以我們也選擇了經(jīng)過(guò)處理后水分含量仍然較高的膠塞來(lái)制備灌裝量為1ml/瓶和2ml/瓶的乳糖凍干品，并按上述方式留樣，檢測(cè)乳糖的水分含量。因此，我們選擇了同一廠家（海華），同一材質(zhì)，直徑分別為13mm和20mm的膠塞，分別考察其在經(jīng)過(guò)處理后仍然含有較高水分含量的情況下，用其制備灌裝量為1ml/瓶的乳糖凍干品，并按上述方式留樣，檢測(cè)乳糖的水分含量。Jackson藥用包裝用聚乙烯無(wú)菌膜（厚度）石家莊育才藥用包裝材料有限公司 膠塞和管制瓶表2　膠塞水分含量測(cè)定所用膠塞和管制瓶名稱規(guī)格聚合物類型生產(chǎn)廠家注射用冷凍干燥無(wú)菌粉末用溴化丁基橡膠塞EPP RS sil 1/4A(直徑：20mm)溴化丁基西氏醫(yī)藥服務(wù)新加坡公司注射用冷凍干燥用鹵化丁基橡膠塞20D2(直徑：20mm)溴化丁基石家莊第一橡膠股份有限公司注射用冷凍干燥無(wú)菌粉末用鹵化丁基橡膠塞20D2(直徑：20mm)溴化丁基江陰市海華橡塑有限公司低硼硅管制瓶7ml重慶正川玻璃有限公司備注：為了便于敘述，研究中所用到的膠塞的名稱均采用其生產(chǎn)廠家的簡(jiǎn)稱（下劃線部分）。膠塞的成分中含有一些揮發(fā)性的物質(zhì)（如硫化劑），在較高的溫度下，這些揮發(fā)性的物質(zhì)揮發(fā)出來(lái)，導(dǎo)致膠塞的重量減少，減失的重量增加，因此不