【正文】 ，而記錄的膠塞的溫度曲線則沒有這個放熱峰），因此，在一次干燥階段亦不會出現(xiàn)水分的升華。膠塞的溫度較高，其中的水分不會凍結(jié)（凍干品在經(jīng)過過冷后，凍結(jié)時由于晶體析出而迅速放熱，會出現(xiàn)上圖中凍干品溫度由10186。C。圖6凍干過程中乳糖樣品和膠塞的溫度的記錄備注：圖中除了膠塞溫度曲線和凍干品溫度曲線外，另外的一條溫度曲線記錄了隔板的溫度。即通過冷凍干燥后，半加塞到管制瓶上的膠塞的水分含量不會減少。冷凍干燥后177。105176。C熱空氣干燥2小時冷凍干燥前177。冷凍干燥完成后，在真空的狀態(tài)下直接壓塞，賦壓，出箱并軋蓋密封。C 8小時 3) 二次干燥（解析干燥）：30186。C熱空氣干燥2小時和4小時后的海華膠塞，將其半加塞到7ml管制瓶，管制瓶中灌裝濃度為5%的乳糖溶液1ml，按照一定的程序進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥程序（程序1）如下：1) 預(yù)凍：40186。所以，在我們的研究中，分別取經(jīng)過清洗，121176。 冷凍干燥過程對膠塞水分影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果凍干制品半加塞后，會放入凍干機(jī)進(jìn)行冷凍干燥。這個過程一般被稱為賦壓。直接在真空狀態(tài)下壓塞的方式會導(dǎo)致瓶內(nèi)外壓力差更大，對于容器密封性的要求更高。其中，加塞應(yīng)是半加塞，即將膠塞頸部的一部分插入管制瓶中，這要便可留有水分升華的通路。C65%RH的條件下存放30天可以保證處理后的海華膠塞的水分不增長。為了避免處理后的膠塞的水分含量增加，應(yīng)選擇合適的包裝方式和存放時間。C65%RH的條件下，30天內(nèi)，采用兩層包裝的膠塞的水分含量沒有變化。%，%。2)　在25176。%，大于膠塞處理前（從供應(yīng)商購得膠塞后）177。C65%RH的條件下，未包裝的膠塞的水分含量迅速增加；177。C65%RH的條件下30天，從放樣開始，每隔5天分別取樣進(jìn)行水分含量的測定，每次取樣均重新打開一包未開封過的樣品進(jìn)行測定，結(jié)果見下圖5：圖5 膠塞采用不同的包裝后在25176。其中樣品一包一層聚乙烯塑料薄膜袋，樣品二包兩層聚乙烯塑料薄膜袋，樣品三直接平鋪于不銹鋼容器中。C熱空氣干燥8小時后的海華膠塞（膠塞的水份含量越小，在同樣條件下吸水性就體現(xiàn)得更明顯）。在我們的研究中，取經(jīng)過清洗，121176。膠塞在處理后，為了保證膠塞的無菌性，并保證膠塞的水分含量符合預(yù)期使用的要求，通常會選用合適的容器將滅菌并干燥后的膠塞密封保存。C95% RH的恒濕器中195天，存放過程中在不同的時間分別取樣檢測膠塞的水分含量，結(jié)果表明在膠塞的存放過程中，膠塞的水分含量會增加[9]。Allen ，所以在膠塞的存放過程中，在一定空氣的濕度條件下水分會重新平衡[4]。表明海華膠塞吸水性最強(qiáng)，在處理和使用過程中的風(fēng)險最大，所以在存放條件和凍干過程對膠塞的水分研究中只選用了海華膠塞作為研究的對象。5 存放包裝條件對膠塞的殘留水分影響通過清洗和滅菌，干燥過程對膠塞水分含量影響的研究。由于過高的干燥溫度或是過長的干燥時間可能會導(dǎo)致膠塞一些物理性質(zhì)的改變，所以一般不推薦使用更高的干燥溫度和更長的干燥時間。由于真空干燥會消耗更多的能量，增加使用成本，所以在可以滿足對膠塞水分含量要求的前提下，較好的干燥方式可以是105176。C熱空氣干燥或105176。C。從箱內(nèi)溫度探頭測得的溫度來看，膠塞在整個約1小時的干燥過程中，只能保證干燥溫度高于65176。雖然使用滅菌后的余熱進(jìn)行真空干燥可以節(jié)約能源，但實(shí)際除去膠塞水分的能力有限。由以上結(jié)果可知，三個廠家生產(chǎn)的膠塞利用滅菌后的余熱進(jìn)行真空干燥的膠塞的水分含量與105176。石家莊177。西氏105176。石家莊177。C蒸汽滅菌30min后，利用余熱進(jìn)行真空干燥。C的純化水漂洗30分鐘，再用70～80176。為了考察這種干燥方式能否將膠塞的水分含量控制到比較低的值。另外可考慮采用真空干燥的方式。C真空干燥）；6)　在同樣的溫度下，經(jīng)同樣的干燥時間后，真空干燥后膠塞的殘留水分含量更低，真空干燥的效果優(yōu)于熱空氣干燥；7)　終上所述，為了有效除去清洗和滅菌過程中增加的水分，如果對膠塞的水分含量要求較高，在105176。C真空干燥)；5)　干燥8小時后的膠塞與干燥4小時后的膠塞相比較，水分差值較小。結(jié)論與Corveleyn[9]等人的研究一致；4)　干燥4小時后的膠塞的水分含量要明顯低于干燥1小時和干燥2小時后的膠塞。C真空干燥8小時）；3)　隨著干燥時間的延長，膠塞中水分減少的速度減慢，大多數(shù)的水分主要是在起初的1小時內(nèi)被除去。2)　105176。C，干燥時間分別為1h，2h，4h和8h。C蒸汽滅菌30min。另外還有一些潛在的問題，如機(jī)械性能的改變；顏色的改變；析出物/萃取物析出的方式和量的改變；膠塞使用時密封性能的改變[2]。當(dāng)膠塞暴露在較高的溫度下過長時間后會產(chǎn)生許多問題。C的干燥溫度，常用的干燥方式為真空干燥和熱空氣干燥。C的干燥溫度。C熱空氣干燥24小時[8]。Earle等人所使用的干燥方式為143176。對膠塞進(jìn)行干燥處理的目的就是在于減少膠塞中的這些水分。然后再選擇合適的干燥方式除去膠塞中過多的水分。為了避免膠塞中過多的水分轉(zhuǎn)移至凍干品，最對其造成不良的影響，在保證無菌的前提下，可選擇影響相對較小的滅菌方式，即121176。海華膠塞增加的量最多，%%。滅菌60min的膠塞的水分含量略高于滅菌30min的膠塞。C的注射用水漂洗30分鐘，最后將清洗后的膠塞置于蒸汽滅菌柜中，分別于121176。在我們的研究中，分別取3個不同廠家（西氏、石家莊、海華）生產(chǎn)的膠塞各200個，用25176。C滅菌30min，且一般不應(yīng)超過60min。此外，Thomas等人證明了膠塞中所含的較少量的親水性物質(zhì)與膠塞吸收水分的量有關(guān)[12]。膠塞總的吸水量取決于膠塞的材質(zhì)和滅菌的時間。3 清洗和蒸汽滅菌對膠塞的殘留水分影響膠塞經(jīng)清洗后，為了保證其無菌，一般會進(jìn)行蒸汽滅菌。C65177。注意：所有樣品的處理均在環(huán)境受控（25177。C，以300ml/min的流速通入干燥的氮?dú)猓?） 將樣品中蒸發(fā)出來的水分導(dǎo)引至卡爾費(fèi)休滴定池內(nèi)，測定其水分。C的條件下，膠塞的處理方式對水分測定結(jié)果的準(zhǔn)確度并沒有太大的影響[4]。膠塞被切得越小，測定所需的時間越短。Allen C. Templeton等人在其研究中證明在卡氏爐溫度為250186。所以我們亦選擇將卡氏爐的溫度設(shè)置為250186。Sam Corveleyn[9]等人在測定膠塞水分含量的過程中，也將卡氏爐的溫度設(shè)置為250186。最終為了保證測定結(jié)果的準(zhǔn)確度和精密度，可將卡氏爐的溫度設(shè)置為250186。另外，也有使用更高的溫度的報(bào)告。某卡爾費(fèi)休測定儀生產(chǎn)商推薦測定膠塞水分含量時將卡氏爐的溫度設(shè)置為150176。其方法為將膠塞置于卡氏爐中，設(shè)定其溫度為140176?？ㄊ蠣t可在一定的溫度下將樣品中的水分蒸發(fā)后，通過干燥氮?dú)饣蚩諝獾容d氣導(dǎo)引至滴定池內(nèi)，實(shí)施水分含量分析。因此在測定膠塞水分含量時，可使用卡氏加熱爐和卡爾費(fèi)休水分滴定儀連接使用的方法。由于膠塞不溶于甲醇，其中的水分不能溶解到甲醇中并參與反應(yīng)。用卡氏滴定法來測量凍干品的水分含量時，先將稱重后樣品溶于甲醇溶液中，用Karl Fischer試劑進(jìn)行滴定，直到溶液由棕色變成黃色為止。此試劑中的碘起定量試劑作用；吡啶用來中和反應(yīng)中產(chǎn)生的酸性物；二氧化硫是與碘結(jié)合，起到防止試劑蒸發(fā)的功能；甲醇既參與反應(yīng)又作為反應(yīng)生成物的溶劑。這種方法的原理是利用水與Karl Fischer試劑的化學(xué)反應(yīng)，根據(jù)容量分析方法來確定含水的量。卡爾費(fèi)休法（Karl Fischer method）屬于碘量法，是德國人Karl Fischer在1935年發(fā)明的。所以使用卡爾費(fèi)休卡氏爐法比專屬性不強(qiáng)的干燥失重法更適合于膠塞水分含量的測定。 儀器表 3 膠塞水分含量測定所用儀器設(shè)備名稱型號生產(chǎn)廠家天平BS224SSartorius（賽多利斯）蒸汽滅菌柜 SHINVA山東新華醫(yī)療器械股份有限公司旋片真空泵2XZ4B上海真空泵廠真空干燥箱BZF6020鞏義市英峪予華儀器廠電熱鼓風(fēng)干燥箱CS1013ABN重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠卡爾費(fèi)休水分測定儀860 KF Thermoprep 萬通卡氏爐832萬通冷凍干燥機(jī)EPSILON 24LSCMarin Christ膠塞清洗機(jī)CDDA12T上海欣麗實(shí)業(yè)2 膠塞水分含量測定方法干燥失重系指被測物料在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥至恒重后，所減失的重量，通常以百分率表示。第2章 膠塞處理過程對膠塞殘留水分的影響1 物料與儀器 物料 一般物料表1　膠塞水分含量測定所用一般物料名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家卡爾費(fèi)休試劑KFRT04（A液）天津四友精細(xì)化學(xué)品有限公司甲醇色譜純Burdickamp。最后，凍干制品通常會使用直徑為13mm和20mm的膠塞，在具有同樣的水分含量的前提下，含水的總量卻不同。5%RH的條件下6個月，分別于第0個月，第1個月，第2個月，第3個月和第6個月取樣檢測乳糖的水分含量。2176。C熱空氣干燥（常用干燥方式）1h，2h，8h）來制備乳糖（濃度：5%，灌裝量：1ml/瓶）的凍干品。所以我們將對吸水性最強(qiáng)的膠塞在較高和較低的水分含量前提下，在經(jīng)過冷凍干燥后，對其水分含量進(jìn)行研究。這些包裝形式為無包裝，一層聚乙烯膜包裝和兩層聚乙烯（PE）膜包裝。所以我們將研究3個廠家生產(chǎn)的膠塞中吸水性最強(qiáng)的膠塞在一定的包裝形式下存放于25176。由于膠塞具有吸水性，所以膠塞在使用前，為了保證膠塞的水分含量符合預(yù)期使用的要求，通常會選用合適的包裝將滅菌并干燥后的膠塞密封保存。C（Dr. Heike Kofler[2]. Donovan[3]等人在其研究中均使用了這樣的干燥溫度），進(jìn)行真空干燥和熱空氣干燥，干燥的時間分別為1h，2h，4h和8h。然后選擇對膠塞水分影響較小的滅菌條件作為后續(xù)研究的蒸汽滅菌條件。研究中，所有的膠塞均經(jīng)過了常規(guī)的清洗，并分別在121186。清洗的參數(shù)相對固定，且清洗過程中水分只是和膠塞的表面進(jìn)行了接觸，與蒸汽滅菌比，其對膠塞水分含量的影響相對較小。研究中，我們選用了本公司常用的3個廠家生產(chǎn)的凍干膠塞（膠塞的生產(chǎn)廠家已經(jīng)進(jìn)行了硅化處理）來進(jìn)行研究。所以使用者一般都會選擇購買膠塞生產(chǎn)廠家已經(jīng)進(jìn)行硅化的膠塞。由于使用者進(jìn)行硅化處理時并不易保證硅化的均勻性。膠塞在使用前通常會進(jìn)行硅油、清洗、蒸汽滅菌，干燥和存放等過程。 膠塞的處理過程對膠塞殘留水分的影響為了了解膠塞對水分的吸附作用，Allen C. Templeton等人進(jìn)行了膠塞吸水性研究[4]。Dr. Heike Kofler[2]. Donovan[3]等人在其研究中也均使用了乳糖作為模型藥物。所以，經(jīng)過冷凍干燥后的乳糖易吸潮。乳糖包括α乳糖和β乳糖，其最穩(wěn)定的形式為α乳糖一水合物，其在空氣中穩(wěn)定，吸水性在室溫不受濕氣的影響。所以，在我們的研究中綜合研究了膠塞處理過程對本公司常用的3個廠家生產(chǎn)的膠塞的水分的影響，并選用了模型藥物以分析膠塞中的殘留水分對凍干品水分含量的影響的程度。為了解決這個問題，很有必要去研究樣品水分增加的原因是否是因?yàn)槟z塞，膠塞對樣品的水分影響程度是怎樣的，應(yīng)怎樣將其影響降低到最小的程度。在第6個月時取樣測得樣品總的雜質(zhì)含量與0月相比增加了約2倍，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。樣品在上述條件下存放3個月過后，%。5%條件下存放過程中水分含量測定由上圖可知，樣品的水分含量隨著時間的延長而增加。2186。C，相對濕度為75177。為了研究其在穩(wěn)定性留樣期間的水分含量的情況，并在溫度為40177。%（w/w）后，會導(dǎo)致其穩(wěn)定性下降，雜質(zhì)含量明顯增加。1℃，相對濕度為80%177。我們在進(jìn)行注射用拉氧頭孢鈉的研究中就遇到了這樣的問題。膠塞被廣泛的用于冷凍干燥制品，因?yàn)樗梢蕴峁┮粋€有效的屏障，以避免水分和氧含量的增加。凍干制品通常存放于小瓶里，使用前用合適的溶劑將其溶解。為了減少水分帶來的穩(wěn)定性問題，有必要選擇合適的膠塞以及對膠塞進(jìn)行合適的處理和保存。對于易吸潮的制品，尤其是低灌裝量或小規(guī)格的制品，膠塞水分含量的控制尤其重要。膠塞中的水分在冷凍干燥過程不會解吸附出來。C條件下干燥