【正文】 %（w/w）后，會導(dǎo)致其穩(wěn)定性下降，雜質(zhì)含量明顯增加。我們在進(jìn)行注射用拉氧頭孢鈉的研究中就遇到了這樣的問題。凍干制品通常存放于小瓶里，使用前用合適的溶劑將其溶解。對于易吸潮的制品，尤其是低灌裝量或小規(guī)格的制品，膠塞水分含量的控制尤其重要。C條件下干燥至少4小時(shí)。因此，需要一個(gè)合適的干燥過程來將膠塞的水分干燥至可以接受的水平。本研究的目的是評估處理過程和存放條件對膠塞水分含量的影響。膠塞中釋放的水分可能會對冷凍干燥制品的質(zhì)量造成不良影響。對于易吸潮類冷凍干燥制品而言，在存放過程中，這些被吸收的水分會從膠塞中釋放出來然后轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品中。為了得到水分較低的膠塞，需要在105186。在進(jìn)行水分含量對冷凍干燥制品穩(wěn)定性影響的風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)，制品性質(zhì)和灌裝量都是很重要的因素。關(guān)鍵詞：膠塞，處理過程，冷凍干燥制品，乳糖，水分含量The Conditions of Stopper Processing Can Implicate the Water Content of Hygroscopic Lyophilized Products: A study with Lactose Stopper moisture content can have a significant impact on the water content of lyophilized drug products due to the potential of moisture transfer from stopper to product during storage. Moisture released from rubber stoppers may adversely affect the quality of lyophilized product during storage.The purpose of this study was to evaluate the effect of processing and storage condition on the moisture content of rubber stopper. Prior to its application, a rubber stopper is washed and steam sterilized. These processes, especially the process of steam sterilization, increase the moisture content of the rubber stopper and the moisture uptake can vary greatly depending on the rubber formulation. A sufficient drying cycle is needed to dry stoppers to an acceptable moisture level.The stopper moisture studies included the effect of rubber formulation，steam sterilization time, drying time and temperature, storage method and conditions, lyophilization and moisture transfer from stopper to a modellyophile of lactose. Results indicated that stoppers absorbed significant amount of moisture during sterilization. To achieve final moisture content at a lower level，stoppers required at least 4 h of drying at 105℃. After drying, stopper moisture levels equilibrated rapidly to ambient storage conditions. There was no moisture desorption of the rubber stopper during the lyophilisation process. Both lyophilized formulation and product fill mass are important factors in assessing the overall risk of elevated moisture content on product stability. Stopper moisturecontrol will be of greater importance when dealing with hygroscopic products, especially in low fill mass dosage presentations. Finally, moisture transfer from stopper to lyophilized product is dependent on the initial stopper water content. To minimize the risk of moisture related stability problems, the choice of an appropriatestopper, processing parameters, and storage conditions prior to use are essential.Key words: stopper, processing, lyophilized products,lactose, moisture content目 錄摘 要 I目 錄 IV第1章 緒　論 11 引言 12 研究方案 2 模型藥物的選擇 2 膠塞的處理過程對膠塞殘留水分的影響 2 膠塞中的水分對凍干乳糖水分的影響 3第2章 膠塞處理過程對膠塞殘留水分的影響 51 物料與儀器 5 物料 5 儀器 62 膠塞水分含量測定方法 63 清洗和蒸汽滅菌對膠塞的殘留水分影響 84 干燥過程對膠塞的殘留水分影響 95 存放包裝條件對膠塞的殘留水分影響 126 冷凍干燥對膠塞水分的影響 14第3章 膠塞中的水分對凍干乳糖水分的影響 171 物料與儀器 17 物料 17 包裝材料 17 儀器 172 乳糖水分含量測定方法 183 容器密封完整性 184 膠塞的干燥方式對乳糖水分含量的影響 185 對不同裝量的乳糖凍干品水分的影響 206 不同尺寸的膠塞對乳糖凍干品水分含量的影響 227 針對注射用拉氧頭孢鈉制定合適的膠塞處理方式 25討　論 28結(jié)　論 31參考文獻(xiàn) 32致 謝 34V第1章 　緒　論1 引言由于一些藥物在水溶液中不穩(wěn)定，所以會將其進(jìn)行冷凍干燥處理，以保證其在更長的時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。然而，膠塞在進(jìn)行蒸汽滅菌時(shí)會吸收水分，這些水分也能轉(zhuǎn)移至凍干品，導(dǎo)致凍干品穩(wěn)定性的問題[1]。2%的條件下存放24小時(shí)后，由于吸收的足量的水分而形成液體，發(fā)生潮解。2186。C75177。樣品的顏色由白色變?yōu)槲ⅫS色，澄清度大于1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。2 研究方案膠塞的處理過程對易吸潮類凍干品水分的影響，實(shí)則是膠塞的處理過程會使膠塞中殘留水分含量的不同，膠塞中的水分越多，遷移至凍干品的水分也就可能越多。但將其冷凍干燥后，可能會形成α乳糖無水物或β乳糖無水物，它們?nèi)菀资艿綕駳獾挠绊懚D(zhuǎn)變?yōu)棣寥樘且凰衔铩Ｓ捎诶躅^孢鈉原料藥昂貴，所以并未直接將其用于研究，而選用了乳糖。正因?yàn)槟z塞具有吸水性，所以這些過程中的很多因素可能會影響到膠塞的水分含量。因此，在進(jìn)行膠塞的處理時(shí)，使用者不再進(jìn)行硅化，進(jìn)而我們也為對其進(jìn)行相應(yīng)的研究。另外膠塞清洗后一定會經(jīng)歷滅菌，所以我們在研究時(shí)未單獨(dú)研究清洗對膠塞水分含量的影響，而將清洗和蒸汽滅菌作為一個(gè)過程，并研究這個(gè)過程對膠塞水分含量的影響。在對干燥過程的研究中，取清洗滅菌后的膠塞分別在105176。由于膠塞的吸水性越大，其在存放過程中吸水的風(fēng)險(xiǎn)就越大。最后，由于膠塞也經(jīng)歷了冷凍干燥的過程，其水分含量有可能會因此降低。將制得的樣品存放于40177。另外，樣品的規(guī)格不同（乳糖的灌裝量不同），膠塞中的水分對其影響的程度應(yīng)不一樣，所以我們也選擇了經(jīng)過處理后水分含量仍然較高的膠塞來制備灌裝量為1ml/瓶和2ml/瓶的乳糖凍干品，并按上述方式留樣，檢測乳糖的水分含量。Jackson藥用包裝用聚乙烯無菌膜（厚度）石家莊育才藥用包裝材料有限公司 膠塞和管制瓶表2　膠塞水分含量測定所用膠塞和管制瓶名稱規(guī)格聚合物類型生產(chǎn)廠家注射用冷凍干燥無菌粉末用溴化丁基橡膠塞EPP RS sil 1/4A(直徑：20mm)溴化丁基西氏醫(yī)藥服務(wù)新加坡公司注射用冷凍干燥用鹵化丁基橡膠塞20D2(直徑：20mm)溴化丁基石家莊第一橡膠股份有限公司注射用冷凍干燥無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞20D2(直徑：20mm)溴化丁基江陰市海華橡塑有限公司低硼硅管制瓶7ml重慶正川玻璃有限公司備注：為了便于敘述，研究中所用到的膠塞的名稱均采用其生產(chǎn)廠家的簡稱（下劃線部分）?？栙M(fèi)休法是測定物質(zhì)水分的各類化學(xué)方法中，對水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法。Karl Fischer試劑是由碘（I2）、二氧化硫（SO2）、吡啶（C5H5N5）以及甲醇（CH3OH）組成。如果用電流代替視覺觀測，則測定結(jié)束時(shí)電流有一個(gè)明顯的上升，用下式計(jì)算含水量：物料中的含水量（g水/g干物料）=af/m式中：a為滴定所需的Karl Fischer試劑，mL；f為Karl Fischer試劑的滴定度，mg/ml；m為物料的質(zhì)量，mg。該方法可測量固體的水分含量。C，以將膠塞中的水分蒸發(fā)出來并導(dǎo)入Karl Fischer試劑中進(jìn)行測量[6]。Zeren Wang[8]等人在其研究中證明了因?yàn)橐徊糠炙直荒z塞中親水性的成分束縛，隨著卡氏爐溫度的升高，更多被束縛的水分會釋放出來，所以將卡氏爐設(shè)定為不同的溫度，將測得不同的水分含量。C。C的條件下，測得完整的一個(gè)膠塞，被平均切成8塊的膠塞和被平均切成16塊的膠塞的水分含量結(jié)果一致，只是測定樣品所需時(shí)間不一樣。所以我們參照了西氏醫(yī)藥服務(wù)新加坡公司在其藥用溴化丁基橡膠塞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[10]中所使用的樣品處理方式，制定了卡爾費(fèi)休卡氏爐具體的測定方法如下：1） 取膠塞10個(gè)，每個(gè)膠塞沿頂面的垂直方向切取冠部部分一塊，切塊的長度約7mm；2） 將樣品加入卡氏爐的樣品瓶中并密封，設(shè)定卡氏爐溫度為250 186。2176。一些文獻(xiàn)的研究的結(jié)果表明蒸汽滅菌會增加膠塞中水分的含量 [6][8][9][11]。西氏公司推薦的滅菌條件為121176。C的純化水漂洗30分鐘，再用70～80176。與清洗滅菌前的膠塞的水分含量比較，三個(gè)廠家膠塞水分含量增加的量不一致，西氏膠塞增加的量最少，%%。C恒溫滅菌30min。文獻(xiàn)中廣泛地研究了多種膠塞的干燥處理方式。Dr. Heike Kofler[2]. Donovan[3]等人則在其研究中均使用了105176。在進(jìn)行干燥處理時(shí)，一個(gè)很重要的原則是這種干燥處理應(yīng)不會改變膠塞的性能和質(zhì)量。在我們的研究中，取三個(gè)廠家（西氏、石家莊、海華）的膠塞各200個(gè)，分別經(jīng)過清洗，121176。為了避免存放過程可能對水分造成的影響，我們?nèi)「稍锖蟮哪z塞立即進(jìn)行水分含量檢測，測定結(jié)果如下圖3和圖4：圖3 膠塞經(jīng)真空干燥后水分含量的測定結(jié)果圖4 膠