【正文】 紅霉素的性質(zhì) C H3OOC H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O 2 . H2OC H3OC H3H3CO HOC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3OC H3OC H3H3CH OO C H 3OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3OC H3OC H3H3CH OO C H 3OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O H+H O1 . H+C H3OOC H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3OC O2HO HHHH OH OH O HC H2O HOH OC H2O HO HO H紅 霉 素 乳 糖 醛 酸 鹽紅霉素的性質(zhì) C H3OOC H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3R O NC H3C H3C H3O紅 霉 素 碳 酸 乙 酯紅 霉 素 硬 脂 酸 酯依 托 紅 霉 素琥 乙 紅 霉 素R = C O O C H2C H3R = C O ( C H2)1 6C H3R = C O ( C H2)2O C O C H2C H3R = C O2C H2C H3 .C1 2H2 5S O3H紅霉素的性質(zhì) 羅紅霉素 (Roxithromycin) C H3ON O C H2O C H2C H2O C H3C H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O羅紅霉素的合成 C H3ON O C H2O C H2C H2O C H3C H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O。 ? 在酸性液中，紅霉素 C6上的羥基與 C9的羰基形成半縮酮的羥基，再與 C8上氫消去一分子水，生成 8, 9脫水 6, 9半縮酮衍生物； ? 然后 C12上的羥基與 C8C9雙鍵加成，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，生成 6, 9, 9, 12螺旋酮； ? 最后其 C11羥基與 C10上的氫消去一分子水，同時水解成紅霉胺和克拉定糖。 ?3[(2, 6Dideoxy3Cmethyl3Omethyl?Lribohexopyranosyl)oxy]13ethyl 6, 11, 12trihydroxy2, 4, 6, 8, 10, 12hexamethyl5[[3, 4, 6trideoxy3(dimethylamino) ? Dxylohexopyranosyl]oxy]oxacyclo tetradecan1, 9dione。3 39。 ? 紅霉內(nèi)酯環(huán)為 14原子的大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個甲基，9位上有一個羰基， C C C C12共有四個羥基，內(nèi)酯環(huán)的C3通過氧原子與克拉定糖相連， C5通過氧原子與脫氧氨基糖連結(jié)。 ?通常所說的紅霉素即指紅霉素 A，而其它兩個組分被視為雜質(zhì)。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機(jī)理和耐藥機(jī)制 紅霉素及其衍生物 ?紅霉素（ Erythromycin）是在 1952年由紅色鏈絲菌（ Streptomyces erythreus）產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素 A、 B和 C組分。 ? 臨床上細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥的主要原因是 50S核糖體 RNA的一個腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化，導(dǎo)致細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥。當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時，常使產(chǎn)品中各成分的比例有明顯不同，影響產(chǎn)品的質(zhì)量?？膳c酸成鹽，其鹽易溶于水、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解、遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂的共性的化學(xué)特點。 ? 此類藥物的堿性較弱，大約為 pH8，游離的堿不溶水，其葡萄糖酸鹽和乳糖酸鹽的水溶解度較大，而其它鹽如硬脂酸鹽和十二烷硫酸鹽的水溶度降低。 鏈霉素 H NH2NN HH OH OOO H HNN H2H NC H3O HOOO HH NC H3HO HO HOO H C鏈 霉 素卡那霉素及其衍生物 卡那霉素 類抗生素的結(jié)構(gòu) 基本結(jié)構(gòu) OH O H2CH OH2NH OH OH2NN H2O OOR1R2R3C H2R4 藥 物 R1 R2 R3 R4 卡那霉素 A O H O H O H NH2 卡那霉素 B N H2 O H O H N H2 卡那霉素 C N H2 O H O H O H 妥布霉素 N H2 H O H N H2 卡那霉素 (Kanamycin)類抗生素的結(jié)構(gòu) 慶大霉素 C及其衍生物 慶大霉素 類的化學(xué)結(jié)構(gòu) 基本結(jié)構(gòu) OR2H N R1H CH2NH2NH ON H2OOH OH3C H NO HOC H3 藥 物 R1 R2 慶大霉素 C1 C H3 C H3 慶大霉素 C1a H H 慶大霉素 C2 C H3 H 沙加霉素 H C H3 慶大霉素 (Gentamicin)類抗生素的結(jié)構(gòu) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 ? 大環(huán)內(nèi)酯 (Macrolide)類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。 細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機(jī)制 ?兩種耐藥機(jī)制： ?通過產(chǎn)生滅活酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性； ?通過改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。 氨基糖苷類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特點 氨基糖苷類的抗菌機(jī)制 ? 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。 ? 絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出，因此對腎臟產(chǎn)生毒性。 ? 口服給藥時，在胃腸道很難被吸收。 H NH 2 NN HH OH OO HO H HNN H 2H NS t r e p t a m i n eH 2 NH OH OO HN H 22 D e o x y s t r e p t a m i n eH NH OH OO HHNC H 3C H 3O HS p e c t i n a m i n e? 由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點，這類抗生素都呈堿性，通常都形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床。 四環(huán)素類抗生素的作用機(jī)制和耐藥性 氨基糖苷類抗生素 ? 氨基糖苷類抗生素 (Aminoglycoside Antibiotics)是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。 ? 革蘭陰性細(xì)菌對四環(huán)素類抗生素耐藥是由 Tet阻遏物識別作用所觸發(fā)的。 ? 細(xì)菌對四環(huán)素類耐藥性主要是由于抗性造成的。 ? 四環(huán)素類與細(xì)菌核糖體 30S亞基結(jié)合，破壞 tRNA和 RNA之間的密碼子 反密碼子反應(yīng)，因而阻止了氨酰 tRNA與核糖體受體 A位點的結(jié)合，抑制細(xì)菌的生長，因此是廣譜的抗生素。但其作用機(jī)制與四環(huán)素類不同，為干擾細(xì)胞質(zhì)膜功能，由于膜損傷，阻止了底物蓄積，引起細(xì)胞膜里輔因子的喪失，因而 6硫四環(huán)素的毒副作用比較大。 ③ 59位的取代基為非活性必須基團(tuán)，對其改造可改變其抗菌活性、化學(xué)穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。 OOH 3 CH HO HHMOOH 3 CH HO HMM = d i o r t r i v a l e n t m e t a l i o n四環(huán)素類抗生素的化學(xué)性質(zhì) 半合成四環(huán)素類抗生素 ?鹽酸多西環(huán)素 Doxycycline O H O HN ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOC H 3O HH HO H, H C l , 1 / 2 H 2 O , 1 / 2 C H 3 C H 2 O HO H O HN ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOH 3 CO HH HO H O H NOOC lC H 3 O H N H 3O H O HN ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOH 3 CO HO O HC lH F , p H 1 ~ 2H 3 CS O 3 HO H ON ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOC H 2O HO HC l C H3S O 3 H鹽酸多西環(huán)素的合成 O H O HN ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOC H 3O HH HO H, H C l , 1 / 2 H2 O ,1 / 2 C H 3 CH 2 O HH O 3 SC O 2 HO HH 2 / P d C O H O HN ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOC H 3O HO HO HS O 3 HC O 2 HC H 3 C H 2 O HH C l四環(huán)素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系 ① 四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中的四環(huán)是生物活性所必須的結(jié)構(gòu)， A環(huán)中 14位的取代基是抗菌活性基本藥效團(tuán)，改變其結(jié)構(gòu)活性消失，僅可在酰胺基上的氫進(jìn)行改變理化性質(zhì)的前藥修飾。 OOH3CHHO HOOH3CHOi s o t e t r a c y c l i n e四環(huán)素類抗生素的化學(xué)性質(zhì) ?與金屬離子的反應(yīng)： ?四環(huán)素類抗生素藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。因此各國藥典都對其含量進(jìn)行不程度的控制。差向異構(gòu)體的活性不僅減弱，而且毒性為四環(huán)素的 2~3倍，主要毒性為可引起