【正文】 （系統(tǒng)號： ） ? 容器清洗間 ，將原房間分為兩個區(qū)域（待清潔間 清潔間 ），從而進行運行驗證和再驗證。如果要求附加測試如氣流和層流監(jiān)測，單獨的年度回顧不能滿足要求，應進行再驗證。 ? 回收因子的計算是污染物（活性成分）的實際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測量出的活性成分的量 91 工藝的再驗證 進行再驗證是為了維持或恢復工藝驗證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時應進行再驗證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。 ? 細菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 100ml 90 清潔驗證 － 回收因子（ RF) ? 通過應用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對于活性成 分和清潔劑污染水平的評估，即可確定污染物數(shù)量。 89 接受標準 （ 2） ? 微生物污染 ? 培養(yǎng)皿或擦拭試驗 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應是 ? 清潔 ? 干燥 ? 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應多于其最小單劑量的千分之一。 ? 如果設(shè)備 /設(shè)備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應指定特 定的參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 ? 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應考慮做再驗 證。 Procedures 文件和規(guī)程 Check 雙人復核及數(shù)據(jù)批準 Reject 拒收 Destroy 銷毀 79 設(shè)備接受功能測試 技術(shù)接收 DQ/IQ/OQ 設(shè)計確認 /安裝確認 /運行確認 Validation 驗證 設(shè)備清潔程序驗證 技術(shù)變更 工藝驗證 Change control 變更控制 驗證總計劃 驗證政策 變更管理 計算機程序驗證 分析方法驗證 驗證 80 驗證總計劃 ? 目的 ? 組織和責任 ? 定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校準 GMP 確認 工藝驗證 清潔驗證 驗證 /確認方案 驗證 /確認報告 最壞條件 計算機程序驗證 ? 方案和報告 驗證 /確認方案 驗證 /確認報告 驗證 /確認清單的更新 ? 變更控制 驗證總計劃的變更 驗證 /確認方案的變更 工藝的變更 ? 工廠信息 概況 主要設(shè)計原則 建筑 ? 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單 ? 技術(shù)安裝及其確認清單 ? 工藝和過程必要性清單 ? 分析方法和確認必要性清單 ? 清潔驗證測試方法的驗證清單 ? 計算機 /IT系統(tǒng)的清單 ? 產(chǎn)品信息清單 ? 附錄 81 安裝確認 /運行確認 校準 ? 校準儀器及標準清單及周期 ? 送外校準儀器清單及周期 ? 內(nèi)部校準儀器清單及周期 SOPs ? 設(shè)備清潔 ? 設(shè)備操作 ? 設(shè)備維修保養(yǎng) ? 儀器及設(shè)備校準 SOPs 安裝確認 / 運行確認 公用工程設(shè)施 校準設(shè)備 分析儀器 廠房 生產(chǎn)設(shè)備 ? 驗證計劃 ? 報告書 ? 校準方法 ? 風險分析 ? 新設(shè)備的基本清潔報告 ? 人員培訓 ? 量器具表 ? 微生物測試報告 ? 設(shè)備及儀器校準點清單及周期 82 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品的驗證 ? 3批連續(xù)性生產(chǎn)批次 ? 正常生產(chǎn)批量 驗證文件 ? 驗證步驟清單 ? 驗證計劃 ? 設(shè)備清單 ? 變更記錄 ? 相關(guān)文件清單 ? 主要工藝參數(shù) ? 取樣計劃 ? 驗證報告 ?前瞻性驗證 ? 同步驗證 ? 回顧性驗證 ? 再驗證 驗證方案 驗證報告 83 清潔驗證 ? 同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 活性成分的殘留 ? 不同產(chǎn)品之間 ? 檢測接受范圍 ?驗證計劃 ? 取樣點計劃 (化學和衛(wèi)生學 ) ?目檢點清單 關(guān)注點 ? 取樣計劃 ? 驗證報告 文件 范圍 ? 清潔劑的殘留 ? 衛(wèi)生學，包括指定菌 84 清潔驗證通則 ? 清潔驗證是 一貫地 生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始 前設(shè)備表面的清潔度符合要求。 Microbial test 化學和微生物檢測 Release 放行 Production 生產(chǎn)使用 Complaints 投訴 Deviation amp。 ? 一旦發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標，應立即向?qū)嶒炇抑鞴軋蟾?,由實驗室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施 ? 開始 OoS調(diào)查 …… 71 超標結(jié)果（ OoS）調(diào)查之取樣錯誤調(diào)查 不正常的樣品，包括器皿和標簽 ? 是 ? 否 不正常的樣品制備，樣品不均勻 ? 是 ? 否 樣品在實驗室的儲存不正確 ? 是 ? 否 被此錯誤影響的其他批次產(chǎn)品： 備注： 第一個操作者： 第二個操作者： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 72 生產(chǎn)信息 系列號： 如果無關(guān)，以下不填?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。 生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序流程圖 58 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關(guān)鍵物料 ? 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)車間 ? 生產(chǎn)設(shè)備 ? 檢驗方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更！ 生產(chǎn)商的變更管理要求 59 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質(zhì)量保證和控制 5. 投訴的處理 生產(chǎn)商問卷調(diào)查表 包材 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 質(zhì)量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設(shè)施 5. 生產(chǎn)和分析設(shè)備 6. 來料控制 7. 生產(chǎn)和中間過程控制 8. 包裝，標識 , 儲存和發(fā)貨 9. 成分的質(zhì)量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調(diào)查表附件 : 1. 公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證 2. 組織結(jié)構(gòu)圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產(chǎn)工藝流程圖 5. 主要生產(chǎn)設(shè)備和 QC檢驗設(shè)備清單 6. 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細 7. 成品檢驗報告樣本 8. 與標準方法有差異的分析方法的明細 60 現(xiàn)場審核 N o t O K OK 存檔 6 周內(nèi)完成書面報告 新 生產(chǎn)商 現(xiàn)有 生產(chǎn)商 調(diào)查表 生產(chǎn)商 審核年度計劃 .. 停止 成立審核組 審核日程 提交給主管 報告復印件至 QA存檔 原始報告發(fā)放給 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 在 4 周內(nèi)給出反饋 生產(chǎn)商審核程序流程圖 61 1. 國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 : * 批準的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 2. 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準為合格生產(chǎn)商已 5年 * 2年無 1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 3. 其他要求 * 拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲 /美國 /英國 /日本藥典相同 * 每年至少 1批進行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果和質(zhì)量標準存在偏差 ,需對數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進行再次評估 * 可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應每 2年進行回顧 62 ? 協(xié)議通則 ? 協(xié)議內(nèi)容 ? 變更管理 ? 原輔料及包裝材料 ? 制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄 ? 質(zhì)量控制及報告 質(zhì)量協(xié)議及采購標準（ 1） ? 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括 ? 文件、差異及留樣 ? 貯存及運輸條件 ? 委托第三方加工 ? 藥物安全、投訴、藥物副反應及執(zhí)行政府規(guī)章 ? 罰則 ? 協(xié)議 ? 附錄 a. 聯(lián)系人及責任人 b. 協(xié)議中的產(chǎn)品目錄 c. 雙方質(zhì)量責任 d. 委托第三方加工 63 ? 雙方批準人日期 ? 物料質(zhì)量標準 ? 生產(chǎn)商名稱及廠址 ? 檢驗報告書 ? 包裝材料及包裝規(guī)格 ? 物料的標簽 ? 運輸?shù)耐斜P要求 ? 最少剩余有效期 ? 變更管理 質(zhì)量協(xié)議及采購標準（ 2） ? 輔料、包裝材料 64 QC的管理系統(tǒng) ? 人員的管理 ? 儀器設(shè)備的管理 ? 文件的管理 ? 試劑的管理 ? 檢測的管理 65 人員的管理 ?人員的資質(zhì) ?工作職責的描述 ?人員的培訓 ?人員的安全管理 66 儀器設(shè)備的管理 ? 儀器設(shè)備的采購 ? 以滿足檢測要求為前提 ? 儀器日志的建立（ logbook） ? 儀器的安裝驗證及功能測試 ? 方案 ? 報告 ? 儀器的