【正文】 的一個(gè)重要方面，應(yīng)對(duì)此差異進(jìn)行徹底調(diào)查，并對(duì)結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤 。質(zhì)量管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 /質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗 2 自我介紹 王麗麗 164。 偏差管理 11 責(zé)任 ? 生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報(bào)告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差； ? 當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果超出限定范圍時(shí)，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出差異報(bào)告； 如純化水或塵埃粒子數(shù) ? 當(dāng)計(jì)量儀器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時(shí)間限制時(shí)，工程部主管負(fù)責(zé)提 出差異報(bào)告；由工程、生產(chǎn)、 QA經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定對(duì)所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 17 為防止再次發(fā)生同樣的差異 ? QA相關(guān)員工每周對(duì)措施的落實(shí)情況進(jìn)行追蹤 ? 生產(chǎn)、工程、 QA/QC及工廠廠長在每兩個(gè)月的質(zhì)量會(huì)議上商討對(duì)懸 而未決及未按期落實(shí)的措施。 長期確認(rèn)穩(wěn)定性研究 On going Stabil ity 對(duì)首次投放市場的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，已確定產(chǎn)品的初期穩(wěn)定性。 ? 貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。 ? 0,1,2,3,6月，用于官方注冊(cè)。要保證最少做 4個(gè)點(diǎn)。 第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗(yàn) 證。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是 ? 清潔 ? 干燥 ? 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。如果要求附加測(cè)試如氣流和層流監(jiān)測(cè)，單獨(dú)的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? 回收因子的計(jì)算是污染物（活性成分）的實(shí)際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實(shí)際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測(cè)量出的活性成分的量 91 工藝的再驗(yàn)證 進(jìn)行再驗(yàn)證是為了維持或恢復(fù)工藝驗(yàn)證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。 ? 如果設(shè)備 /設(shè)備組是通過在線清潔，那么對(duì)每個(gè)不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。 Procedures 文件和規(guī)程 Check 雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn) Reject 拒收 Destroy 銷毀 79 設(shè)備接受功能測(cè)試 技術(shù)接收 DQ/IQ/OQ 設(shè)計(jì)確認(rèn) /安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn) Validation 驗(yàn)證 設(shè)備清潔程序驗(yàn)證 技術(shù)變更 工藝驗(yàn)證 Change control 變更控制 驗(yàn)證總計(jì)劃 驗(yàn)證政策 變更管理 計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證 分析方法驗(yàn)證 驗(yàn)證 80 驗(yàn)證總計(jì)劃 ? 目的 ? 組織和責(zé)任 ? 定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校準(zhǔn) GMP 確認(rèn) 工藝驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報(bào)告 最壞條件 計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證 ? 方案和報(bào)告 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案 驗(yàn)證 /確認(rèn)報(bào)告 驗(yàn)證 /確認(rèn)清單的更新 ? 變更控制 驗(yàn)證總計(jì)劃的變更 驗(yàn)證 /確認(rèn)方案的變更 工藝的變更 ? 工廠信息 概況 主要設(shè)計(jì)原則 建筑 ? 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單 ? 技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單 ? 工藝和過程必要性清單 ? 分析方法和確認(rèn)必要性清單 ? 清潔驗(yàn)證測(cè)試方法的驗(yàn)證清單 ? 計(jì)算機(jī) /IT系統(tǒng)的清單 ? 產(chǎn)品信息清單 ? 附錄 81 安裝確認(rèn) /運(yùn)行確認(rèn) 校準(zhǔn) ? 校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期 ? 送外校準(zhǔn)儀器清單及周期 ? 內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期 SOPs ? 設(shè)備清潔 ? 設(shè)備操作 ? 設(shè)備維修保養(yǎng) ? 儀器及設(shè)備校準(zhǔn) SOPs 安裝確認(rèn) / 運(yùn)行確認(rèn) 公用工程設(shè)施 校準(zhǔn)設(shè)備 分析儀器 廠房 生產(chǎn)設(shè)備 ? 驗(yàn)證計(jì)劃 ? 報(bào)告書 ? 校準(zhǔn)方法 ? 風(fēng)險(xiǎn)分析 ? 新設(shè)備的基本清潔報(bào)告 ? 人員培訓(xùn) ? 量器具表 ? 微生物測(cè)試報(bào)告 ? 設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點(diǎn)清單及周期 82 產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品的驗(yàn)證 ? 3批連續(xù)性生產(chǎn)批次 ? 正常生產(chǎn)批量 驗(yàn)證文件 ? 驗(yàn)證步驟清單 ? 驗(yàn)證計(jì)劃 ? 設(shè)備清單 ? 變更記錄 ? 相關(guān)文件清單 ? 主要工藝參數(shù) ? 取樣計(jì)劃 ? 驗(yàn)證報(bào)告 ?前瞻性驗(yàn)證 ? 同步驗(yàn)證 ? 回顧性驗(yàn)證 ? 再驗(yàn)證 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證報(bào)告 83 清潔驗(yàn)證 ? 同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 活性成分的殘留 ? 不同產(chǎn)品之間 ? 檢測(cè)接受范圍 ?驗(yàn)證計(jì)劃 ? 取樣點(diǎn)計(jì)劃 (化學(xué)和衛(wèi)生學(xué) ) ?目檢點(diǎn)清單 關(guān)注點(diǎn) ? 取樣計(jì)劃 ? 驗(yàn)證報(bào)告 文件 范圍 ? 清潔劑的殘留 ? 衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌 84 清潔驗(yàn)證通則 ? 清潔驗(yàn)證是 一貫地 生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個(gè)基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始 前設(shè)備表面的清潔度符合要求。 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖 58 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關(guān)鍵物料 ? 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)車間 ? 生產(chǎn)設(shè)備 ? 檢驗(yàn)方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書面批準(zhǔn)才能實(shí)施變更！ 生產(chǎn)商的變更管理要求 59 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質(zhì)量保證和控制 5. 投訴的處理 生產(chǎn)商問卷調(diào)查表 包材 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 質(zhì)量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設(shè)施 5. 生產(chǎn)和分析設(shè)備 6. 來料控制 7. 生產(chǎn)和中間過程控制 8. 包裝，標(biāo)識(shí) , 儲(chǔ)存和發(fā)貨 9. 成分的質(zhì)量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調(diào)查表附件 : 1. 公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊(cè)證 2. 組織結(jié)構(gòu)圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產(chǎn)工藝流程圖 5. 主要生產(chǎn)設(shè)備和 QC檢驗(yàn)設(shè)備清單 6. 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細(xì) 7. 成品檢驗(yàn)報(bào)告樣本 8. 與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細(xì) 60 現(xiàn)場審核 N o t O K OK 存檔 6 周內(nèi)完成書面報(bào)告 新 生產(chǎn)商 現(xiàn)有 生產(chǎn)商 調(diào)查表 生產(chǎn)商 審核年度計(jì)劃 .. 停止 成立審核組 審核日程 提交給主管 報(bào)告復(fù)印件至 QA存檔 原始報(bào)告發(fā)放給 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 在 4 周內(nèi)給出反饋 生產(chǎn)商審核程序流程圖 61 1. 國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 : * 批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)告已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程 從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 2. 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準(zhǔn)為合格生產(chǎn)商已 5年 * 2年無 1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴(yán)重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)告已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程 3. 其他要求 * 拜耳公司注冊(cè)檢測(cè)方法與生產(chǎn)商采納的歐洲 /美國 /英國 /日本藥典相同 * 每年至少 1批進(jìn)行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在偏差 ,需對(duì)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行再次評(píng)估 * 可進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每 2年進(jìn)行回顧 62 ? 協(xié)議通則 ? 協(xié)議內(nèi)容 ? 變更管理 ? 原輔料及包裝材料 ? 制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄 ? 質(zhì)量控制及報(bào)告 質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準(zhǔn)（ 1） ? 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括 ? 文件、差異及留樣 ? 貯存及運(yùn)輸條件 ? 委托第三方加工 ? 藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章 ? 罰則 ? 協(xié)議 ? 附錄 a. 聯(lián)系人及責(zé)任人 b. 協(xié)議中的產(chǎn)品目錄 c. 雙方質(zhì)量責(zé)任 d. 委托第三方加工 63 ? 雙方批準(zhǔn)人日期 ? 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 生產(chǎn)商名稱及廠址 ? 檢驗(yàn)報(bào)告書 ? 包裝材料及包裝規(guī)格 ? 物料的標(biāo)簽 ? 運(yùn)輸?shù)耐斜P要求 ? 最少剩余有效期 ? 變更管理 質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準(zhǔn)（ 2） ? 輔料、包裝材料 64 QC的管理系統(tǒng) ? 人員的管理 ? 儀器設(shè)備的管理 ? 文件的管理 ? 試劑的管理 ? 檢測(cè)的管理 65 人員的管理 ?人員的資質(zhì) ?工作職責(zé)的描述 ?人員的培訓(xùn) ?人員的安全管理 66 儀器設(shè)備的管理 ? 儀器設(shè)備的采購 ? 以滿足檢測(cè)要求為前提 ? 儀器日志的建立（ logbook） ? 儀器的安裝驗(yàn)證及功能測(cè)試 ? 方案 ? 報(bào)告 ? 儀器的操作方法及人員培訓(xùn) ? 操作方法 SOP ? 儀器校驗(yàn)或性能測(cè)試的 SOP ? 人員的培訓(xùn)及記錄 ? 儀器的維護(hù)及記錄 ? 儀器的周期性驗(yàn)證及再驗(yàn)證 67 文件的管理 ? 文件的種類 SOP， 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 技術(shù)注冊(cè)文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)規(guī)程） 原始記錄及報(bào)告 ? 文件的培訓(xùn)及記錄 ? 原始數(shù)據(jù)的管理 實(shí)時(shí)填寫 檢查復(fù)核批準(zhǔn) 存檔