【正文】 ? “即時改正措施” ? 2個工作日內重新取樣 ? 連續(xù) 3個工作日內取樣 3次 ? 調查所有可能受影響的批次 ? 后續(xù)措施 24 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit）（ 1） 定義 : ? 低于行動限度 ? 表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差 低于報警限度：不必采取其它措施 高于報警限度：重復取樣 連續(xù) 3次高于：按超出行動限度處理 當檢測結果超出報警限度時 : ? 立即 報告相關部門經理 ? 5個工作日內重新取樣 25 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 2） A. 根據歷史數據計算報警限度 B. 為新系統(tǒng)或沒有歷史數據的系統(tǒng)定義報警限度 060Action level Alert level (5%results≥) 100 B 050100Action level Alert level (50%action level) A 10 26 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 3） 計算方法 : ? CCE 空氣檢測 : 6個采樣點 , 檢測頻率：每季度 ? 兩年檢測數據 : 48個 48 * 5% = 趨大取整 3 第 3高的檢測結果 序號 1 2 3 4 … 44 45 46 47 48 結果 (菌落數 /皿 ) 25 24 19 18 … 10 10 5 0 0 報警限度 27 避免為較差的系統(tǒng)設置過寬的報警限度 防止不能起到報警應有的作用 避免為良好的系統(tǒng)設置過嚴的報警限度 防止不必要的過早報警 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 4） 限制條件 : 不得低于行動限度的 10% 不得高于行動限度的 50% 不包括以下情況 : 超標準數據、不可計數數據、驗證初級階段的數據 28 如果檢測方法改變 每兩年，根據兩年的歷史數據更新 必要時，根據最近一年的數據更新 及時報告相關部門并記錄 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 5） 文件記錄 : 檢測結果超出報警限度時 以下情況下，調整報警限度 繼續(xù) 29 微生物監(jiān)測的不良趨勢 定義： ? 系統(tǒng)或區(qū)域失控 ? 一系列行動限度的超出 ? 有影響產品質量的可能 當發(fā)生不良趨勢時 : ? 記錄監(jiān)測結果 ? 填寫偏差報告 ? 立即報告廠長、生產部經理、工程部經理和 QA經理 ? 保持可能受影響的批次處于待驗狀態(tài) 30 人員 健康檢查 31 監(jiān)測數據回顧 “在每一年的開始 , 進行對上一年度的所有監(jiān)測數據的回顧 . 年度回顧報告需要 QA經理批準， 并分發(fā)給工廠管理組成員 .” SOP 年度監(jiān)測回顧 32 監(jiān)測結果年度回顧之圖例 RC S CC D 2 .1 .9501000 050 0 0 0 0 05020560555150020406080100120140160180200 DateResults(CFU/m3)Total countYMa le rt le v e l: 7 5 CFU /m3a c t ion l e v e l: 2 0 0 CFU / m333 產品的質量和生產是不變的，并且符合注冊標準 應滿足所有的法規(guī) 針對藥品相關正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產廠都應執(zhí)行與 藥品制造過程有關的變更管理系統(tǒng)，以保證產品產生的各個環(huán)節(jié)， 所有產品的相關變更被及時運行，批準，回顧和記錄 ,以確保： 并且，變更管理系統(tǒng)應確保產品的性質保持不變 。 變更管理 目的 34 上市 ? 新產品 ? 新的包裝規(guī)格 ? 新規(guī)格（含量） 撤銷 ? 產品 ? 特定的包裝規(guī)格 ? 特定的規(guī)格（含量） 其它 ? … … 變更所涉及到的范圍 35 其它 ? 產品外觀 ? 產品的成份組成 /質量標準 /有效期 ? 產品的生產工藝和生產過程 ? 取樣、分析檢測方法 /放行程序 ? 初級包裝材料 ? 成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產商的變更 ? 包裝材料設計樣稿和內容的變更 ? 其它在政府注冊、備案的技術文件的變更 ? 技術變更 36 ? 變更管理協(xié)調員 變更后續(xù)行動的執(zhí)行 ? 行動列表上變更行動的執(zhí)行人 ? 變更行動的執(zhí)行人 ? 申請者 變更的發(fā)起 變更過程中的協(xié)調工作，文件管理及變更行動的跟蹤 變更行動的反饋 變更可能涉及到的部門 ? 公司中各個部門 變更執(zhí)行過程中各部門的職責 37 提交變更申請 給出變更申請編號 發(fā)放變更申請表給相關部門 相關部門給出各部門的反饋信息 變更申請是否批準 準備變更行動列表 行動的落實 變更的完成 變更全過程的批準 變更全過程完成的反饋 變更執(zhí)行情況的跟蹤 變更程序的流程 38 將變更申請表提交給變更管理協(xié)調員 申請者 發(fā)放變更申請編號 變更管理協(xié)調員 發(fā)放變更申請表給相關部門 變更管理協(xié)調員 將信息反饋給變更管理協(xié)調員 與變更有關的部門 給出是否同意的答復 + 列出相關行動 與變更有關的部門 提出變更申請 申請者 發(fā)放：獲得批準的變更申請 +行動列表 變更管理協(xié)調員 基本信息 + 批準 + 行動列表 變更管理協(xié)調員 執(zhí)行變更 相關部門 根據行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況 變更管理協(xié)調員 變更行動完成 通知相關部門行動已經完成 變更管理協(xié)調員 最終批準 QA 經理 變更生效的反饋 相關部門 批準 是 不批準 否 變更程序管理流程圖 39 實現變更所需考慮的相關行動： ? 驗證 ? 穩(wěn)定性研究 ? 修改 SOP或相關文件 ? 員工培訓等 舉例： 對于初級包裝材料生產商的變更，應考慮的相關變更行動有： 變更批準前的行動 40 職責： 范圍：機器、技術設備和建筑物的技術改變 ? 變更的發(fā)起 工程部及 機器、技術設備和建筑物的使用部門 ? 變更執(zhí)行 工程部 ? 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質量部和其它相關部門 任務或措施： ? 再確認 ? 再驗證 ? 校準 ? 風險評估 技術變更 41 變更管理實例 ? 變更尼膜同素片的 IPC硬度 ——從 70~120N 變更至 90~140N（變更號：（ 04 ） 028） ? 對拜新同 30mg進口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（ 05 ） 001） ? 變更散力痛 10片 /盒的注冊證 ——從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（ 05） 010） ? 多吉美在中國的上市（變更號：（ 06 ） 005） ? 變更有效期的計算方法（變更號：（ 06 ） 012） ? 根據 24號令變更拜唐蘋包裝材料的設計（變更號：（ 06 ） 023） ? 按照總部 CCDS15的要求更改拜新同片（當地分裝）的說明書（變更號：（ 06 ） 120） 42 穩(wěn)定性研究的類型 穩(wěn)定性研究類型 目的 長期穩(wěn)定性研究Lo ng ter m s ta bi li ty 通過時間點的真實數值來定義新產品的有效期 加速穩(wěn)定性研究 A c c el er at e s ta bi li ty 為推算產品有效期，短期偏差及穩(wěn)定性對比提供數據支持。 長期確認穩(wěn)定性研究 On going Stabil ity 對首次投放市場的產品進行穩(wěn)定性試驗，已確定產品的初期穩(wěn)定性。 跟蹤穩(wěn)定性研究 Fo llo w u p Sta bi li ty 通過穩(wěn)定性試驗數據，以獲取生產工藝過程中穩(wěn)定性的變化趨勢，對產品進行監(jiān)控。 強迫性穩(wěn)定性研究 S tre s s te sting 通過嚴格條件下（ 40 176。 C ）的穩(wěn)定性試驗，來確定產品的降解方式。 穩(wěn)定性研究 43 長期穩(wěn)定性研究 ? 批的選擇 ? 在中國注冊的新產品－ 前 3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的 ? 變更要求 ? 貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。C ? 2186。C, 60%RH ? 5%RH 如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準 貯存條件。 ? 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 44 長期穩(wěn)定性確認研究 ? 批的選擇 新產品在市場的投放－ 大批量生產的前 3批，可在獲得產品批準文號前開始，也可在其后開始。 ? 貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。C ? 2186。C, 60%RH ? 5%RH 如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件 。 ? 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 45 加速穩(wěn)定性研究 (AS) ? 貯存條件 ? 在中國常規(guī)貯存條件為 : 40186。C? 2186。C, 75%RH ? 5%RH ? 當 6個月的穩(wěn)定性試驗結果超過有效期質量標準的規(guī)定，則應在中間條件下進一步做加速 穩(wěn)定性試驗（中間試驗） : 30186。C ? 2186。C, 65%RH ? 5%RH ? 試驗間隔 ? 至少 4 個時間點： 0, 1， 2， 3月，用于批準變更時內部決定的依據。 ? 0,1,2,3,6月，用于官方注冊。 ? 批的選擇 ? 當產品批準文號為試生產，則大批量生產的前 3批必須做加速穩(wěn)定性試驗。 ? 用于在中國 SFDA注冊的，試生產的前 3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。 ? 變更要求 46 跟蹤穩(wěn)定性研究 (FUS) ? 批的選擇 ? 單一規(guī)格產品 每年一批 ； 如果批次 ≥100 ，則每年兩批 發(fā)生變更或差異時 ?多規(guī)格，且貯存條件相同的產品 每個規(guī)格至少一批 如果已有穩(wěn)定性數據的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。 ? 貯存條件 ?由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 : 25186。C ? 2186。C, 60%RH ? 5%RH