【正文】 CDE SFDA 122 CDE SFDA 謝 謝 SFDA CDE 。 ?反思 僅按 資料的申報順序 進行審評是否符合國家 、 患者的利益 ？ 是否符合醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展需求 ？ 是否真正體現(xiàn)了 “ 公平性 ” 原則 ？ CDE SFDA 119 ? “舉手發(fā)言”品種在仿制藥的優(yōu)先審評方面進行了有益的探索 ? 也為藥品注冊過程中，中檢院、認證管理中心和審評中心如何協(xié)調(diào)合作做了有益的探索！ CDE SFDA 120 個人建議 ? 現(xiàn)場檢查可從以下兩方面著手： ?資料真實性的核實 通過對儀器設備使用記錄、實驗記錄、樣品使用記錄、原始圖譜的可溯源性、試驗人員的詢問等核實申報單位是否確實進行了資料中所述的研究 ?生產(chǎn)條件與動態(tài)檢查 申報企業(yè)是否具備相應品種的生產(chǎn)能力，是否能在申報的生產(chǎn)線上按照申報的工藝進行動態(tài)生產(chǎn) CDE SFDA 121 小結 ? 藥品注冊的管理是一個復雜的系統(tǒng)工程，需要各相關方面（申報單位、省局、各級藥檢所、認證中心、審評中心和注冊司等）共同努力、各盡其職，才能從源頭上為國人的用藥安全、有效提供可靠的保證。 CDE SFDA 111 （二）討論：怎么做？ ? 審評中的困惑： ?申報資料是否真實？ ?研究單位或企業(yè)有無相應的資質(zhì)與條件？ CDE SFDA 112 臨床急需藥品的優(yōu)先審評 ? 未滿足臨床需求藥品的 優(yōu)先審評 ，如 替加環(huán)素、地西他濱 、 恩替卡韋和 卡培他濱按照“舉手發(fā)言”的先后單獨按序?qū)徳u。 CDE SFDA 110 ? 第六十一條 申請人應當自收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知之日起 6個月內(nèi)向國家局藥品認證管理中心提出現(xiàn)場檢查的申請。 ? 第五十八條 省 局 應當自受理 新藥生產(chǎn)申請之日起 5日內(nèi)組織對臨床試驗情況及有關原始資料進行現(xiàn)場核查 。 ? 第十六條 藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應當對非臨床研究、臨床試驗進行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以 確認申報資料的真實性、準確性和完整性。 ? 注意對研究結果進行全面的分析 ， 評價變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同 ， 臨床治療是否等效 。 ?變更前后產(chǎn)品體外溶出行為基本一致；穩(wěn)定性等沒有明顯改變 。 CDE SFDA 104 結合其它驗證研究工作分析： ?工藝變更有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量 。 （ 3） 變更前后產(chǎn)品溶出曲線比較 ， 結果顯示溶出行為基本一致 。 CDE SFDA 103 ? 驗證研究 （ 1） 對變更后生產(chǎn)工藝的驗證和評估 ， 結果顯示變更后工藝穩(wěn)定 ， 片劑質(zhì)量符合要求 。 （ 2） 處方變化：輔料量變化以原處方理論片重計算在 4％ 以下 ， 屬于 II類變更的范疇 。 ? （ 2）變更注冊標準，修訂有關物質(zhì)檢查和含量測定方法，修訂有關物質(zhì)檢查限度，增訂水分檢查等。 ? 原工藝物料混合、制粒、干燥、整粒分別采用四種設備進行，現(xiàn)均在 Forberg一步混合干燥器中進行，大幅縮短干燥時間，減少主藥的降解。 CDE SFDA 99 變更研究關注點 ? 明確變更目的 ? 評估變更程度 ? 關注關聯(lián)變更 ? 驗證變更對藥品質(zhì)量 、 安全性 、 有效性的影響 CDE SFDA 100 ? 產(chǎn)品實例：某藥物片劑 ? 變更目的：主藥對水分比較敏感，解決生產(chǎn)及貯存過程中主藥降解問題 。 ? 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究 （ 如溶出度 、 釋放度比較試驗 ） 一般采用變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后 13批樣品進行 。 ? 研究工作總體上按照技術要求最嚴格的變更類別進行 。 ? 分別按照各變更項目研究的基本思路進行 。 CDE SFDA 97 研究需要遵循的原則之二： 產(chǎn)品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的 。 ? 評估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性： 全面分析 、評估變更對藥品質(zhì)量 、 安全性及有效性方面的影響 。 需要全面 、 綜合評估變更對藥品質(zhì)量 、 安全性 、有效性的影響 。 按照對產(chǎn)品的影響程度分類進行研究 ， 然后按照補充申請的事項進行申報 。 CDE SFDA 90 III 類 藥學方法不能完全證明 或引發(fā)的量變需要新的證明 II 類 在限定條件下的變化， 用藥學的方法可以證明變化對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量沒有顯著影響 I 類 在限定條件下微小的改變， 不影響產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量、憑經(jīng)驗或簡單的試驗可以控制或證明 量變到質(zhì)變的過程 CDE SFDA 91 變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作 。 ? 審評認為， 350mg規(guī)格雖屬本品用量范圍內(nèi)，但并非適合所有患者使用。 ? 按平均體表面積 ， 化療每次起始用量為750mg1020mg，放療每次起始用量為 300mg510mg。 ?對于按照公斤體重 、 體表面積給藥的產(chǎn)品 ， 除已批準上市的規(guī)格外 ， 一般不再批準新的規(guī)格 。 CDE SFDA 88 關于變更規(guī)格 以下情況屬于不合理的規(guī)格變更： （ 即使該規(guī)格已有上市或已收入了國家藥品標準 ） ?超出用法用量范圍 。 ? 規(guī)格變更一般應在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)，不得大于單次用藥的最高劑量，或?qū)Τ扇擞盟巵碚f不得小于成人單次用藥的最低劑量。 CDE SFDA 86 規(guī)格 III類變更研究工作 ?如申請免除生物等效性實驗，需根據(jù)藥物的藥代動力學特點及變更前后處方、制備工藝的一致性等方面綜合考慮，進行充分的研究和分析，提供翔實的依據(jù)。 變更前后藥品的雜質(zhì)情況是否一致，如研究發(fā)現(xiàn)變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。 CDE SFDA 83 規(guī)格變更研究工作 ?詳述原因、規(guī)格變更理由，對變更后產(chǎn)品的處方進行研究，檢驗（質(zhì)量標準參照原規(guī)格），穩(wěn)定性試驗等 ?對變更前后產(chǎn)品進行比較性研究， 重點證明變更前后藥物溶出 /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化參數(shù)或指標保持一致 。 注射劑變更滅菌工藝 。 對可能存在的風險難以預知或程度難以判定 ，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品的品質(zhì)沒有產(chǎn)生負面影響 。 5%內(nèi)→ II類變更。 5%（ w/w）范圍內(nèi)。 一般通過相應的藥學研究工作證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響。 限定前提條件： 、生產(chǎn)工藝和與原規(guī)格產(chǎn)品相同 。 在限度條件下 ， 對于可能的風險有足夠認識 ， 且通過一定的 （ 藥學 ） 研究工作可以排除風險 。 一般不需進行研究驗證工作。 前提條件： ，臨床用法用量等未發(fā)生改變。 只涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變，如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規(guī)格變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量改變。 在設定前提條件下的變化 ， 對產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響 。 ? 變更所帶來的 “ 風險 ” 。 ? 總結國內(nèi)補充申請技術評價的經(jīng)驗 。 ? 對相對放寬設定條件的更大變更，需根據(jù)要求提供相應的研究資料證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生影響。 ? 通過不同等級、程度的限定條件，將各類變更事項加以區(qū)劃分類。 ? C類變更 （ Prior Approval Required） ：執(zhí)行前需要 TGA審批 。 CDE SFDA 69 澳大利亞 TGA對變更的管理：管理模式與EMEA基本一致 ? A類變更 （ Notification） ： 告知并實施 。 ? Moderate Change(中等變更 ) ： ? a Supplement Changes Being Effected in 30 Days （ 30天后生效的變更 ） ：指申請人通知 FDA后 ， FDA在 30天內(nèi)未有異議 ， 申請人則可執(zhí)行； ? a Supplement Changes Being Effected（ 立即生效變更 ） ：指申請自受理日起即可以執(zhí)行 。 ? Urgent Safety Restrictions：緊急安全限制 涉及對公眾健康產(chǎn)生威脅采取的緊急變更程序 。 CDE SFDA 67 歐盟 EMEA對變更的管理： ?Type I Variation：微小變更 Type IA：只需通知管理當局后即可實施； Type IB：變更通知管理當局后等待一定時間，沒有反對意見，才可實施。 ? 對藥品品質(zhì)無影響的微小變更采用備案方式。 ? 歷史的原因，變更前樣品與原研被仿品的差異尚不可知； ? 變更引起藥品關鍵質(zhì)量屬性的變化，與變更前的樣品進行對比研究的意義有限。 ?對比研究：與原研產(chǎn)品進行全面的質(zhì)量對比研究。在全面分析的基礎上確定研究與評價的關鍵點。 ? 對照“十二五”規(guī)劃的要求，并立足發(fā)展的需要，新申請批準的注冊標準已在逐步與國際接軌； ? 補充申請的技術標準應與新申請保持一致。 二 .基本考慮 CDE SFDA 59 未來的發(fā)展： ? 國際接軌：“藥品安全‘十二五’規(guī)劃”中，對藥品質(zhì)量提出了新的要求。部分老舊品種的質(zhì)控水平已不符合當前的科學要求