【正文】 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 185 ? 在不同條件下可得到不同電子狀態(tài)的卡賓，從而得到不同構(gòu)型的環(huán)丙烷衍生物。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 184 ? 例如，重氮甲烷受光、熱作用，生成單線態(tài)卡賓，與烯烴發(fā)生立體定向加成。結(jié)構(gòu)如下圖所示： 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 183 ? 單線態(tài)卡賓和三線態(tài)卡賓與烯烴加成都可得環(huán)丙烷衍生物，但不同電子狀態(tài)的卡賓表現(xiàn)出不同的立體化學(xué)特征。三線態(tài)卡賓中的碳既可能是 SP2雜化，其中兩個(gè)電子分別占據(jù) SP2及 P軌道；也可能是 SP雜化，其中兩個(gè)電子各占據(jù)一個(gè) P軌道。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 182 ? 當(dāng)兩個(gè)價(jià)電子自旋方向相反時(shí)稱為單線態(tài)卡賓，兩個(gè)價(jià)電子自旋方向相同時(shí)稱為三線態(tài)卡賓。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 180 ? 例如： 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 181 (3)卡賓及類卡賓對(duì)烯鍵的加成 卡賓對(duì)烯鍵的加成屬于 [2＋ 2]環(huán)加成反應(yīng)，是合成環(huán)丙烷衍生物的一個(gè)重要方法。 某些烯類化合物在光、熱和一些金屬鹽影響下可二聚，或和另一個(gè)烯類化合物進(jìn)行環(huán)化加成，形成環(huán)丁烷系化合物。這種可逆性在合成上很有用，它可作為提純雙烯化合物的一種方法，也可用來制備少量不易保存的雙烯體。 Diels－ A1de反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)。例如： 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 178 ? Diels－ A1de反應(yīng)要求雙烯體的兩個(gè)雙鍵均為 S－順式構(gòu)象，S－反式構(gòu)象的雙烯體不發(fā)生該類反應(yīng)。其舊鍵的斷裂和新鍵的生成是相互協(xié)調(diào)地在同一步驟中完成的，屬于協(xié)同反應(yīng)。例如； Diels－ A1de反應(yīng)的發(fā)生只需要光照或加熱，而不受催化劑或溶劑的影響。該反應(yīng)是環(huán)加成反應(yīng)中最常見的一種，也是構(gòu)成六元環(huán)骨架的重要反應(yīng)之一 。 碳環(huán)的形成 1 環(huán)加成反應(yīng) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 175 (1)Diels－ A1der反應(yīng) Diels－ A1de反應(yīng)又叫做雙烯合成，是共軛二烯與烯、炔進(jìn)行環(huán)化加成生成環(huán)己烯衍生物的反應(yīng)。環(huán)加成反應(yīng)可根據(jù)反應(yīng)物中參加反應(yīng)的 ?電子數(shù)目進(jìn)行分類。在反應(yīng)過程中既無分子消除，亦無 ?鍵的斷裂。這里僅對(duì)幾種常見的碳環(huán)的合成方法進(jìn)行簡(jiǎn)單討論。例如，二苯乙二酮脫氧可生成二苯乙炔： 2 α 二酮脫氧 若將 α 二酮先轉(zhuǎn)變?yōu)槎?，再?jīng)氧化劑氧化，亦可制得炔烴： 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 172 碳環(huán)的形成 ? 環(huán)加成反應(yīng) ? 分子內(nèi)酯縮合 ? 酮醇縮合 ? 分子內(nèi)的羥醛縮合和環(huán)合反應(yīng) ? 分子內(nèi)的親核取代反應(yīng) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 173 ? 環(huán)具有閉合的分子骨架，根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為脂環(huán)和芳環(huán)兩大類，每一類又可分為碳環(huán)和雜環(huán)、單環(huán)與多環(huán)等類型。 碳碳叁鍵的形成 1 二鹵代烴脫鹵化氫 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 169 ? 例如： 碳碳叁鍵的形成 1 二鹵代烴脫鹵化氫 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 170 ? 由酮與五氯化磷作用制得的偕二鹵代烷可進(jìn)一步消除生成炔烴，提供了由酮合成炔烴的方法。新近報(bào)道， NaNH NaH、和 (CH3)3COK在二甲基亞砜中均是良好的堿性試劑。由二鹵化物在堿的作用下脫去鹵化氫，在分子中引入碳碳叁鍵。此反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速度快，收率較好，產(chǎn)品純度高，適合于有各種取代基的芳香醛和脂肪醛，?， ?－不飽和酸非常少甚至沒有。例如：氰乙酸乙酯與丁酮在乙酸銨／乙酸的催化作用下在苯中回流，帶出反應(yīng)中生成的水，即可制得 α 氰基 ?甲基－ 2－戊烯酸乙酯 后來， Doebner對(duì) Knoevenagel反應(yīng)在催化劑方面進(jìn)行了改進(jìn)，他用吡啶和哌啶的混合物代替Knoevenagel反應(yīng)原來所采用的催化劑氨、伯胺、仲胺，減少了在與脂肪醛縮合時(shí)所生成的副產(chǎn)物 ?， ?－不飽和酸，提高了主產(chǎn)物 α ， ?不飽和酸的收率。反應(yīng)中活潑亞甲基化合物一般具有 2個(gè)吸電子基團(tuán)，活性較大 (如丙二酸、丙二酸酯、丙二腈、氯乙酸酯等 )。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 164 (3)Knoevenagel反應(yīng) 醛、酮與含有活潑亞甲基的化合物在氨或胺或其羧酸鹽的催化作用下即可發(fā)生縮合反應(yīng)，生成 α ， ?不飽和化合物。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 163 (2)芳香醛與含的 α 氫的脂肪醛、酮之間的縮合 芳醛也無 α 氫，但它也可與含 α 氫的脂肪醛、酮在堿催化下縮合，生成 α ， ?不飽和醛、酮，這一反應(yīng)稱為 ClaisenSchimidt反應(yīng)。羥醛縮合反應(yīng)是合成 α ， ?不飽和醛、酮得一個(gè)很好的方法。 — 般地講，在非極性溶劑中較穩(wěn)定的磷葉立德以反式烯烴為主產(chǎn)物；而不穩(wěn)定的磷葉立德其立體選擇性較差，通常生成順反異構(gòu)體的混合物。例如維生素 A1乙酯的合成： 碳碳雙鍵的形成 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 159 ? 第三個(gè)優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)具有一定的立體選擇性。第一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)物中所生成的碳碳雙鍵處于原來羰基的位置，沒有其他雙鍵位置不同的異構(gòu)體，并且可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物。例如：一個(gè)羰基酸酯和磷葉立德反應(yīng)，首先是酮的碳基反應(yīng)，變成碳碳雙鍵。一般情況下，醛的反應(yīng)活性比酮高，酯的反應(yīng)最慢。通式為： 碳碳雙鍵的形成 磷葉立德是 Wittig反應(yīng)的重要中間體，稱為 Wittig試劑。 碳碳雙鍵的形成 例如 ： 由于 1－位氫與乙酰氧劑互成異側(cè)，不能消除，故得不到 (Ⅱ) ，而 3－位同側(cè)氫原子可與乙酰氧基消除得 (Ⅰ) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 155 ? 2Wittig反應(yīng) ? 磷葉立德與醛、酮作用生成烯烴和氧化三苯基磷的反應(yīng)稱為 Wittig反應(yīng)或羰基烯化反應(yīng)。與醇的直接消除不同，羧酸酯熱解主要生成取代基較少的烯烴，一般沒有異構(gòu)化、重排等副反應(yīng)。在合成中常用醋酸酯，也可用硬脂酸酯、芳香酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。 碳碳雙鍵的形成 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 152 (5)羧酸酯的熱解 羧酸酯的熱解常在 300? 500℃ 的高溫下進(jìn)行，一般不需要其他反應(yīng)試劑和溶劑，產(chǎn)物的收率較好。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 151 (4)鄰二鹵化物脫鹵 鄰二鹵化物在脫鹵劑作用可以脫去鹵素生成烯烴。 ? — 般來講，采用 Al2O3催化脫水主要生成多取代烯烴，而采用 ThO2作催化劑則主要生成少取代烯烴，這就提供了 — 種合成末端烯烴的方法，例如： 碳碳雙鍵的形成 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 150 (3)?鹵代醇消除次鹵酸 ?鹵代醇與 2價(jià)錫化合物、2價(jià)鈦化合物或與鋅－乙酸作用，可消除次鹵酸生成烯烴，其中 ?碘代醇的產(chǎn)率最好。它們能夠提高烯烴的產(chǎn)率，適用于有空間位阻的烯烴的合成，例如： 碳碳雙鍵的形成 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 149 ? 醇亦可進(jìn)行氣相催化脫水。 碳碳雙鍵的形成 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 147 ? 某些醇的酸催化脫水可發(fā)生 WagnerMeerwein重排，例如： 碳碳雙鍵的形成 硫酸氫鉀也是常用的脫水劑，適用于苯乙烯類化合物的合成。其中酸催化脫水應(yīng)用最為普遍，醇的脫水速度次序?yàn)?；叔醇＞仲醉＞伯醇? 碳碳雙鍵的形成 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 146 ? (2)醇的脫水 醇的脫水也是合成烯烴的重要方法。它們具有反應(yīng)條件溫和、選擇性好、產(chǎn)率高的特點(diǎn)，能夠使用普通堿試劑難以進(jìn)行的反應(yīng)得以完成。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 144 ? 對(duì)于環(huán)狀化合物，如環(huán)己烷衍生物，其立體選擇性更加明顯，一般傾向于反式消除。 碳碳雙鍵的形成 ?鹵代烴脫鹵化氫反應(yīng)具有一定的立體選擇性， —般為反式消除。 ? 鹵代烴脫鹵代氫的消除反應(yīng)遵循 查依采夫 規(guī)則，即優(yōu)先生成熱力學(xué)穩(wěn)定的多取代烯烴。 碳碳雙鍵的形成 反應(yīng)中常用的堿性試劑有堿金屬氫氧化物的醇溶液 (乙醇鈉的乙醇溶液、叔丁醇鉀的叔丁醇溶液 )和有機(jī)堿 (三乙胺、吡啶、喹啉 )等。 碳 碳雙鍵的形成 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 140 1 消除反應(yīng) (1)鹵代烴脫鹵化氫 (2)醇的脫水 (3)?鹵代醇消除次鹵酸 (4)鄰二鹵化物脫鹵 (5)羧酸酯的熱解 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 141 (1)鹵代烴脫鹵化氫 鹵代烴經(jīng)堿的醇溶液作用可以脫去鹵化氫形成烯烴的常用方法之一。包括 α 消除、 ?消除、 ?消除和 1， 4－消除等，其中 ?消除是合成烯烴的重要反應(yīng)。 7 縮合反應(yīng) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 138 碳雙鍵的形成 ? 消除反應(yīng) ? Wittig反應(yīng) ? 縮合反應(yīng) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 139 ? 碳碳雙鍵可通過消除反應(yīng)、羰基烯化反應(yīng) (Wittig反應(yīng) )、縮合反應(yīng)等生成。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 137 ? Manich反應(yīng)在有機(jī)合成上是非常有用的，它不僅可以制備 C— 胺甲基化合物， Manich堿還可以作為合成中間體。常用的胺為二級(jí)胺，如二甲胺、二乙胺、六氫吡啶等。 7 縮合反應(yīng) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 136 ? 例如 7 縮合反應(yīng) Mannich反應(yīng)一般在水、醇或醋酸溶液中進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)需加少量酸以保持反應(yīng)介質(zhì)的酸性。 7 縮合反應(yīng) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 135 (5)Mannich反應(yīng) 含活潑氫的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進(jìn)行縮合，結(jié)果活潑氫原子被胺甲基所取代，這一反應(yīng)稱為 Mannich反應(yīng)，也稱為胺甲基化反應(yīng)。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 133 ? 對(duì)于活性較低的反應(yīng)物，則需要選擇強(qiáng)堿作催化劑。對(duì)于活性較高的反應(yīng)物，常用較弱的堿如六氫吡啶作催比劑，它的優(yōu)點(diǎn)是副反應(yīng)少，但是反應(yīng)速度較慢。 7 縮合反應(yīng) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 132 ? Michael反應(yīng)中堿催化劑種類較多，可用有機(jī)堿如醇鈉 (鉀 )、季銨堿、二乙胺和硝基化合物、哌啶、氨基鈉等，無機(jī)堿如氫氧化鈉 (鉀 )。此反應(yīng)在有機(jī)合成上極為重要。如果反應(yīng)物酯與酮均含 α 氫，且酮的活性強(qiáng)，則在堿性催化劑作用下更容易形成碳負(fù)離子，可能會(huì)產(chǎn)生酮自身縮合產(chǎn)物；若酯的活性比酮強(qiáng)，酯易形成碳負(fù)離子，則可能發(fā)生酯的自身縮合和 Knoevenagel反應(yīng)，因此，不含活潑 α 氫的酯與酮之間的縮合，則容易得到純度較高的單一產(chǎn)物。 常用的不含 α 氫的酯為甲酸酯 、 苯甲酸酯 、 乙二酸酯等 。例如兩分子的乙酸乙酯在無水乙醇鈉的作用下縮合，生成乙酰乙酸乙酯。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 128 ① 酯－酯縮合 酯酯縮合可以分為酯的自身縮合和酯的交叉縮合兩類。 反應(yīng)常用的催化劑有 RONa， NaNH2， NaH等。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 127 (3)C1aisen縮合反應(yīng) 羧酸酯在堿性催化劑作用下與含有活潑亞甲基的羰基化合物縮合生成 ?羰基化合物的反應(yīng)，總稱為 C1aisen縮合反應(yīng)。 7 縮合反應(yīng) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 126 ? Darzen縮合的產(chǎn)物 α ， ?－環(huán)氧酸酯經(jīng)水解、脫羧可以轉(zhuǎn)化成比原有反應(yīng)物醛、酮增加 — 個(gè)碳原子的醛酮。 7 縮合反應(yīng) 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 124 (2)Darzen反應(yīng) 醛或酮與 α 鹵代酸酯在堿催化下縮合生成 α ， ?－環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)稱為 Darzen縮合。縮合反應(yīng)是有機(jī)合成中形成分子骨架的重要反應(yīng)類型之一，能夠提供由簡(jiǎn)單有機(jī)物合成復(fù)雜有機(jī)物的許多合成方法。 2022/2/4 有機(jī)合成與路線設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 121 ? 不對(duì)稱酮與胺反應(yīng)優(yōu)先生成取代基較少的烯胺，在進(jìn)行?；磻?yīng)時(shí)主要得到在不對(duì)稱面取代基較少的 α 碳上引入?；幕衔铩３Ｓ玫孽；噭┯絮Ｂ取⑺狒?、氯化氰、氯甲酸乙酯等。例如： 6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反應(yīng) 醛酮經(jīng)烯胺進(jìn)行烷基化的優(yōu)點(diǎn)是：反應(yīng)條件溫和，不需要強(qiáng)堿作催化