【正文】 。 研究表明聚 L賴氨酸 甲氨碟呤復合物 (Methotrexate． MTX)能使倉鼠卵巢細胞株對 MTX的攝取量增加 200倍 ， 抑制細胞增殖的活性提高了 100倍 。 三 、 聚 L賴氨酸 聚 L賴氨酸 (Po1yLLysine， PLL) 帶正電荷 ， 易通過胞飲作用被腫瘤細胞攝取 ， 與抗腫瘤藥物 5Fu結(jié)合可用于癌癥的治療 。如溶菌酶的 PEO聚天冬氨酸嵌段共聚物復合膠束等。 L天冬氨酸與 PEG的嵌段共聚物形成的膠束在藥物釋放、分離技術(shù)以及光電設施等得到應用。 但 γ射線引發(fā) PAHy則不產(chǎn)生凝膠化作用 ， 用甲基丙烯酸縮水甘油酯在 PAHy側(cè)基上引入雙鍵后 ， 再 γ射線引發(fā)則形成水凝膠 。 用 γ射線可以引發(fā) PHEA水溶液形成交聯(lián)水凝膠 。 二胺類側(cè)基如丁二胺 、 乙二胺 、 1， 8亞辛胺 、 N丁二酸 、 縮水甘油 、 異丁烯酸 、 甲基丙烯酸縮水甘油等則被用于網(wǎng)狀凝膠材料的交聯(lián)劑 。 例如：湯谷平將乙酰水楊酸鍵合到 PHEA側(cè)基后 ， 壓制成小棒 (φ3mm 5mm)， 經(jīng)消毒后植入小鼠背部皮下 ，進行體內(nèi)釋放實驗 ， 結(jié)果表明 ， 以棒狀埋植給藥在一定程度上可以降低藥物的 “ 爆釋 ” 現(xiàn)象 ， 由于藥物釋放過程從外到里逐層釋藥 ， 加上藥物與材料不是以包埋結(jié)合而是以化學鍵的形式結(jié)合 ， 在一定程度上阻止了藥物與酶或體液的接觸 ， 因此棒狀劑給藥比混懸劑給藥降低了釋藥速率 。 NOON H2C H2C H2O HN HN HOOO HN HN HOOO HPnqnN HN HOON HN HOOPqnN H2P H E AN H2N H2P A H yP S IN H22 應用 （ 1） 前體藥物 將藥物以配鍵的形式結(jié)合到聚天冬酰胺的側(cè)鏈上 ， 利用其在水中水解的性質(zhì)可進行控制釋放 。 （二）聚天冬氨酸的衍生物 － 聚天冬酰胺 用乙醇胺使聚丁二酰亞胺 （ PSI） 開環(huán)可制得聚 (α， βN羥乙基 DL天冬酰胺 )(PHEA) 。 （ 6）還作為血漿膨脹劑應用。 (4) 聚天冬氨酸作為肥料添加劑能促進植物生長。 (2）和洗滌劑復配使用提高洗滌效果。 對 Ca2+的整合性能：馬來酸酐出發(fā)熱縮聚的 PASP 磷酸催化得到的 PASP 。 若將天冬氨酸與少量磷酸溶于 1， 3， 5三甲基苯與環(huán)丁砜混合溶劑中制備中間體，不需要分離就可以進一步縮合得琥珀酰亞胺。 NHHCHC H2C OOCONHnCHC OOC H2CONHC H C O O HC H2C O O Hm7 0 % β l i n k a g e聚 天 冬 氨 酸N a O H高分子量 PASP的制備方法 ：將天冬氨酸溶于濃H3PO4中， 180℃ 減壓縮合得高分子量的琥珀酰亞胺，再用中性、弱酸性、堿性等基團開環(huán)。 聚天冬氨酸的合成途徑主要分 3個步驟： （ 1）由天冬氨酸或馬來酸酐、馬來酸氨鹽等熱縮合合成中間體聚琥珀酰亞胺 (polysuccinimide， PSl)； （ 2）聚琥珀酰亞胺水解制取聚天冬氨酸鹽； （ 3）聚天冬氨酸鹽的分離與純化。由 PGA制備的這種外用膠與天然組織的粘連強度遠比纖維蛋白膠高，這是一種非常好的外科粘附材料，可能取代從人類血液組織中制備的纖維蛋白膠。例如，由由明膠 (Gelalin)和 PGA結(jié)合而成的可生物降解速效生物膠，是相對分子質(zhì)量為 l 104的明膠和 PGA的混合物用碳化亞二胺交聯(lián)后形成的生物膠，其與纖維蛋白膠一樣能迅速膠凝，有著超越纖維蛋白膠的粘附性，這是一種生物安全膠，在小鼠背部皮下組織進行實驗，發(fā)現(xiàn)其能逐漸生物降解，沒有嚴重的炎癥反應。 作為其它藥物載體 國內(nèi)研究者潘仕榮等以亮氨酸 谷氨酸芐醋共聚物為載體制備了 18甲基炔諾酮的微球釋放系統(tǒng) ， 微球直徑為~133μm， 體外釋放試驗顯示 ， 釋藥速率近似與釋藥時間的 1/2次方成正比 ， 釋藥速率主要取決于微球的粒徑和擴散系數(shù) 。 水不溶性的藥物鍵合到 PGA側(cè)鏈上，可增加藥物的水溶性，這有利于降低難溶于水的化療藥物的毒性、增強對腫瘤細胞的靶向性和選擇性。結(jié)構(gòu)如下 N HH C H( C H 2 ) 2C O O C H 2 C 6 H 5COnN H C H 2 C H 2 O C H 2 C H 2 m O C H 2 C H 2 N H C C H N HO( C H 2 ) 2C O O C H 2 C 6 H 5x 研究者們還制備了亮氨酸 — 谷氨酸辛酯共聚物、亮氨酸 谷氨酸甲酯 谷氨酸共聚物、 L亮氦酸 L谷氨酸甲酯 L谷氨酸 (PLMGG)等谷氨酸系列材料，并將 18甲基炔諾酮、木瓜蛋白酶、鏈絲菌蛋白藥、胰酶、胰蛋白酶等鍵合到上述材料側(cè)基上，進行藥物釋放研究。用于藥物的控制釋放。 （ 二 ） 聚谷氨酸的衍生物 以聚谷氨酸芐酯為原料，用乙醇胺進行胺解得到水溶性良好、反應活性較高的聚羥乙基谷氨酰胺，機理如下 ： 聚谷氨酸芐酯 聚羥乙基谷氨酰胺 國內(nèi)中山大學的張靜夏、王琴梅、潘仕榮等人將抗癌藥 5氟尿嘧啶以共價鍵形式鍵合其上得高分子前藥，有一定的緩釋作用 。 采用二聚體方法制備 γPGA，首先制備 LGlu， DGlu及消旋體 (DLGlu)的甲基酯，然后凝聚成谷氨酸二聚體，再與 l(3二甲氨丙基 )3乙基碳二亞胺鹽酸鹽及 l— 羥苯基三吡咯 (1hydroxybenzotriazole)水合物在 N， N— 二甲基甲酰胺中發(fā)生凝聚，獲得產(chǎn)率為 44％ ~91％、相對分子質(zhì)量為 5000— 20220的聚谷氨酸甲基酯，經(jīng)堿性水解變成 γPGA 3 提取法 日本早期生產(chǎn) PGA大多從日本的傳統(tǒng)食品 — 納豆中提取，方法是用乙醇將納豆中的 PGA分離提取出來。再與光氣反應制得 N羧酸酐NCA，引發(fā) NCA自聚、去掉保護基即得到聚氨基酸。 2 化學合成法 化學合成的聚谷氨酸包括基團保護、反應物活化、偶聯(lián)和脫保護等步驟。發(fā)酵液的粘度隨 pH值的下降而下降，但在 pH值＜ 2時，微生物會發(fā)生降解，因此可先把 pH調(diào)為 3，降低發(fā)酵液的粘度，離心分離，把菌體從 γPGA的發(fā)酵液中分離出來。 如：在培養(yǎng)液中加入甲醇，活性炭，攪拌約 3個小時．把全部液體用壓濾機過濾，澄清，得到粘稠的濾液，用濃硫酸調(diào)節(jié) pH值至 ，然后用離子交換樹脂脫鹽，全部脫鹽液冷藏 3天，離心分離析出沉淀，得到的濾渣用甲醇洗凈后， 40℃ 減壓干燥 2天，即得到精制的 γPGA。然后用水溶解 γPGA，透析除去小分子，濾液冷凍干燥得到白色結(jié)晶。 2 γPGA的提取 上述 γPGA的發(fā)酵液可經(jīng)有機溶劑沉淀、化學沉淀或膜分離方法提取 γPGA。 用枯草芽孢桿菌大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn) γPGA的方法：以麥芽糖、大豆?jié){、谷氨酸鈉、 K2HPO MgSO42H2O，MnSO47H2O， FeCl3 1 生物合成法 包括微生物培養(yǎng)和 γ— PGA提取兩步驟。 如硅膠 PSAs與 PVP的簡單混合能夠防止幾種藥物的結(jié)晶 ， 這一技術(shù)已經(jīng)用于氯苯布洛芬 （ flurbiprofen）的 TDDs系統(tǒng) 七 合成氨基酸聚合物 一 、 聚谷氨酸 聚谷氨酸 (Polyglutamic acid， PGA)：谷氨酸通過肽鍵結(jié)合形成的一種多肽分子 。 PEO接枝的硅橡膠 六 傳統(tǒng)壓敏膠的共混或共聚改性 丙烯酸 2乙基己酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物被用于 TDDs系統(tǒng)中 ， 能夠負載較高濃度的雌二醇而且無藥物結(jié)晶存在 。 在聚合物骨架上，通過大分子反應可把大分子鏈接枝到丙烯酸類聚合物骨架上，如具有不同溶解度參數(shù)的聚合物： PIB、 PEO、聚醋酸乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、多糖等已被接枝到丙烯酸類聚合物上，這些聚合物與許多的皮膚促透劑有相容性。 親水性的丙烯酸類 PSAs是通過丙烯酸類單體與親水單體共聚合的方法制備的 。這些 PSAs是非水溶的，但在水中溶脹且具有水蒸氣透過性。 五 、 親水性的壓敏膠 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的各種比例的陽離子或陰離子共聚物，用乙酰檸檬酸三丁酯增塑，用丁二酸交聯(lián)后，形成具有壓敏性質(zhì)的親水粘合劑。 另一類交聯(lián)的 PVP基水凝膠是以乙烯基吡咯烷酮為單體，多乙烯基的不飽和化合物作為交聯(lián)劑，甘油和水作增塑劑，通過紫外引發(fā)固化制備的。 PVPPEG水凝膠的形成有兩個步驟，首先是 PEG的端羥基與 PVP上的羰基間形成氫鍵，氫鍵鍵接的短 PEG鏈使長的 PVP鏈間形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)；然后是交聯(lián)聚合物在剩余的 PEG中的逐漸溶解。 具有低 、 高分子量最優(yōu)化分布的丙烯酸酯類 PSAs呈現(xiàn)出粘性 ， 粘附性和內(nèi)聚力的平衡性質(zhì) 四、水凝膠型壓敏膠 水凝膠壓敏膠主要是聚乙二醇 (PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮（ PVP）的均聚物、共聚物或者共混物。 交聯(lián)能夠增加抗蠕變 、 抗剪切和抗冷流性能 。 丙烯酸單體共聚合成聚丙烯酸酯壓敏膠 HR = H ， 乙基 ， 丁基 ， 2 乙基 己酯 ， 辛酯 聚丙烯酸酯 丙烯酸酯 C2nHROOCCOROCCHC2H 有機溶劑體系還是乳液聚合體系所制備的丙烯酸酯類壓敏膠可以直接用于粘合劑，不需預混合過程，這可避免低分子物質(zhì)混入膠粘劑中。 調(diào)節(jié)硅膠的交聯(lián)度，交聯(lián)度的增大將促進內(nèi)聚力，同時也降低粘性、粘附性和藥物釋放速率。 纖維作增強劑增加粘結(jié)強度。 較高的柔性 ， 且分子鏈間具有較大的空隙 ， 對水蒸氣和藥物分子的滲透性較好 。 聚二甲基硅氧烷含量的增加 ， 能夠提高壓敏膠的柔軟性和粘性； 硅樹脂的增加使粘性降低 ， 但強度 、 穩(wěn)定性和耐冷流性提高 。 用于壓敏膠的 PIB的主要提供商是美國的 Exxon 化學公司和 BASF公司 二、 硅橡膠 硅橡膠壓敏膠是聚二甲基硅氧烷和硅樹