線粒體遺傳病ppt課件(2)(參考版)
2025-01-08 16:19本頁面
【正文】 線粒體基因突變與衰老 。此外，呼吸鏈能力下降隨著年齡增長(zhǎng)而增加。 線粒體產(chǎn)生自由基對(duì)線粒體的損傷，在衰老的發(fā)展過程中起促進(jìn)作用 。 ?改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象 底物運(yùn)輸缺陷 CACT基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致脂肪酸氧化酶－脂酰肉堿移位酶發(fā)生缺陷，脂肪酸不能通過線粒體內(nèi)膜。 ?改變蛋白質(zhì) N末端的靶序列 線粒體蛋白輸入缺陷 脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的回旋萎縮現(xiàn)象 ：常染色體隱性遺傳，位于 10q26的 OAT基因可編碼合成鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，催化鳥氨酸和谷氨酸 γ－半醛之間的相互轉(zhuǎn)化。 靶序列 線粒體蛋白輸入缺陷 線粒體蛋白輸入缺陷 位于 PHDA1編碼丙酮酸脫羧酶的 α亞單位。 靶序列結(jié)合在線粒體外膜的受體上，這些受體可以促使蛋白質(zhì)從外膜進(jìn)入膜間隙或通過接觸位進(jìn)入基質(zhì)。 丙酮酸脫羧酶前體 ?成熟形式的蛋白質(zhì) ?靶序列 通過線粒體膜進(jìn)入線粒體的蛋白質(zhì)在運(yùn)送之前大多數(shù)以前體形式存在，即由成熟形式的蛋白質(zhì)以及 N末端引伸出的一段長(zhǎng)約 15－ 30個(gè)氨基酸的序列共同組成。 如： NDUFS4基因突變 導(dǎo)致酶復(fù)合體 Ⅰ 的活性缺陷，臨床上可出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐，肌張力減退，常死于心力衰竭和呼吸衰竭。這些由核基因組編碼的蛋白質(zhì)大約有 850種，行使眾多的功能，包括在膜間隙和基質(zhì)間轉(zhuǎn)運(yùn)分子、代謝底物、調(diào)節(jié)線粒體對(duì)鐵的攝入、維持線粒體 DNA結(jié)構(gòu)的完整性、控制線粒體 DNA的復(fù)制等等。 線 粒 體 遺 傳 病 核基因 DNA突變導(dǎo)致的線粒體遺傳病 ?參與呼吸鏈的一些酶成份是受雙重遺傳控制的，即部份亞基為細(xì)胞核基因所編碼，另一些亞基則是 mtDNA編碼的。 線粒體心肌?。?mitochondrial cardiomyopathy） 線粒體基因組缺失累及心臟和骨骼肌。 慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹 多數(shù) KSS病例是散發(fā)的，不表現(xiàn)特定的母系或某種核基因遺傳方式， KSS綜合征的臨床癥狀與異質(zhì)性的程度和有缺失的線粒體基因組的組織分布有關(guān)。 慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹 ?DNA的復(fù)制 ：當(dāng)含有復(fù)制的線粒體基因組增加時(shí)，某些基因的過度表達(dá)將會(huì)導(dǎo)致氧化磷酸化亞基的失衡，從而影響呼吸鏈中蛋白復(fù)合物的組裝。 ?這些缺失都在重鏈和輕鏈的復(fù)制起始區(qū)之間， 且缺失區(qū)的側(cè)翼有重復(fù)序列。 ?常在 20歲以前發(fā)病，多數(shù)病人在確診后幾年內(nèi)死亡。 線粒體腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合癥 （ mitochondrial myopathy, encephalopthy, lactic acidosis, and stroke like episodes, MELAS） 線粒體腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合癥 （ mitochondrial myopathy, encephalopthy, lactic acidosis, and stroke like episodes, MELAS） 腦和肌肉的 小動(dòng)脈和毛細(xì)血管管壁 中有大量異常形態(tài)的 線粒體積聚 。 一些少見的突變還可能出現(xiàn)在該基因的329 327 3256和 3252等位點(diǎn) 。線粒體不能代謝丙酮酸，導(dǎo)致大量乳酸生成，導(dǎo)致血液 PH下降，緩沖能力降低。 ?MERRF綜合征家系中的線粒體 DNA通常為異質(zhì)性，當(dāng)突變的線粒體 DNA達(dá)到或超過 90％時(shí)，個(gè)體將會(huì)出現(xiàn)典型的臨床癥狀 線粒體腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合癥 （ mitochondrial myopathy, encephalopthy, lactic acidosis, and stroke like episodes, MELAS） 本病系母系遺傳，但散發(fā)患者多見。這是由于受累 肌細(xì)胞中 的代謝壓力增大引起的 線粒體反應(yīng) (積聚 )。 ?腦和肌肉組織受累，常常出現(xiàn)多系統(tǒng)紊亂癥狀 ： 肌陣攣性癲癇的短暫發(fā)作 共濟(jì)失調(diào) 癡呆 感覺神經(jīng)性聽力喪失 呼吸異常 心肌病 ?肌肉組織的組化檢查可觀察到特征性的破碎紅纖維。 ?利用 Wallance突變可以對(duì)大約 50％的 LHON家系用限制性酶切片段分析技術(shù)進(jìn)行基因診斷。 Leber遺傳性視神經(jīng)病 MTND
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