【正文】 ?前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的四個(gè)國(guó)際大型 Ⅲ 期隨機(jī)臨床研究均以失望結(jié)果而告終，完全不能增加化療藥物的療效。 ?分子靶標(biāo)策略忽略了藥物靶標(biāo)除了在病理過(guò)程中的作用之外還有其自身的生理功能。已有報(bào)道，吉非替尼長(zhǎng)期應(yīng)用可致傷口愈合困難；埃羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹；利妥昔單抗可導(dǎo)致 B淋巴細(xì)胞功能低下，甚至影響體液免疫功能 分子靶標(biāo)策略 ?分子靶標(biāo)策略過(guò)分強(qiáng)調(diào)某一生物分子在病理過(guò)程中的作用，而忽視了整個(gè)機(jī)體對(duì)疾病和藥物的作用。 ?靶向抗腫瘤藥物雖然沒(méi)有細(xì)胞毒作用，但由于制作工藝 (如人．鼠嵌合型抗體 )和靶點(diǎn)非特異性分布，仍然存在過(guò)敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng)。 ?研發(fā)代價(jià)高：根據(jù)美國(guó)幾大制藥公司不完全統(tǒng)計(jì)，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機(jī)率是百萬(wàn)分之三 ～ 百萬(wàn)分之零點(diǎn)零三。 ?所有靶向藥物，緩解時(shí)間有限。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。 ?常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥 。 ?過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^(guò)敏史者慎用。 ?如若患者能夠耐受的情況下，臨床推薦醫(yī)師可考慮適當(dāng)延長(zhǎng)使用恩度的用藥時(shí)間。停藥一周后再繼續(xù)下一周期治療。 用法用量 ?重組人內(nèi)皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入 250～ 500ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～ 4小時(shí)。 重組人血管內(nèi)皮抑素 （ rhendostatin， 恩度 ） 臨床適應(yīng)癥 ?聯(lián)合 NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的 Ⅲ ／ Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。 ?作用機(jī)制：重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，其作用機(jī)理是通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。 ?貝伐單抗需用 100ml %的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。 ?最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng) (NCICTC 34級(jí) )為：無(wú)力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。 ?無(wú)需因?yàn)榛颊叩哪挲g或性別做劑量調(diào)整。 ?貝伐單抗不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時(shí)間應(yīng)超過(guò) 90分鐘。針對(duì)星狀細(xì)胞癌的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果也提示，常規(guī)化療藥物聯(lián)用貝伐單抗可獲得較好的療效，但建義需進(jìn)行一步試驗(yàn)，以確定最終的療效。新近完成的一項(xiàng) II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醉治療晚期卵巢癌安全、可耐受，有良好的應(yīng)勝前景，值得進(jìn)一步研究。 3） 2022年 10月 11日，美國(guó) FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇 +卡鉑方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的 NSCLC的一線治療方案。 貝伐單抗（ Bevacizumab、 阿瓦斯汀 ） 可與 VEGF特異結(jié) 合的鼠源可變區(qū) 人源 IgG1的 Fc片斷 貝伐單抗作用機(jī)制 1） 2022年 2月 26日，美國(guó) FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合以5FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌 ,使其成為世界上第 1個(gè)批準(zhǔn)上市的 VEGFR抑制劑。 ?與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線用藥。 骨髓毒副作用輕 抗血管生成藥臨床優(yōu)勢(shì) 針對(duì)性強(qiáng) 不易產(chǎn)生耐藥 抗瘤譜較廣 抗血管生成藥的缺點(diǎn) ?難以達(dá)到徹底消滅或根除腫瘤的效果； ?易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)； ?最佳用藥時(shí)間和劑量尚未確定； ?治療獲益時(shí)間短暫； ?有時(shí)臨床前動(dòng)物研究療效顯著但臨床試驗(yàn)效果不佳。 ?3)針對(duì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 (MMPIs)，如 Batimastat，Marimastat等。 抗血管生成藥分類 ?1)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，如與內(nèi)源性 VEGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGF受體細(xì)胞外區(qū)的單抗；對(duì)抗細(xì)胞外 VEGFR的抗體 IMC— ICII和針對(duì) VEGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑 (SU6668和 ZD6474)。 ?一項(xiàng)關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低 50％左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加。 血管生成的“開(kāi)關(guān)” 抗血管生成治療的理論基礎(chǔ) 作用機(jī)制 ?抗血管生成機(jī)制有待于進(jìn)一步澄清，目前研究認(rèn)為： ?1）其消除促血管形成因子作用； ?2）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移； ?3）抑制基底膜降解。 ?靶向 VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過(guò)程而限制腫瘤生長(zhǎng)。 ?2022年恩度獲中國(guó)新藥證書(shū)，是我國(guó)自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。 ?經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展， 2022年 2月，美國(guó)食品藥品管理局 (FDA)批準(zhǔn)了第一個(gè)抗血管生長(zhǎng)藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線治療。 ?以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。 （ 二）各類概述及代表藥物簡(jiǎn)介 抗腫瘤血管生成藥 ?上世紀(jì) 70年代初， Folkman首先提出 “ 腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成 ” 的概念。 ?手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng) ，多為 1到 2級(jí)，且多于服藥 6周內(nèi)出現(xiàn)。 ?告知患者最好空腹服藥。 ?治療時(shí)間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應(yīng) ?索拉非尼的最高劑量為 g每日兩次，在此劑量下所觀察導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。 ?治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物 ?作用機(jī)制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf1及 VEGFR、 PDGFR、 Kit、 Flt3等多種受體的酪氨酸激酶，（ 1）抑制 Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；（ 2）通過(guò)抑制 VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 ?最常見(jiàn)（發(fā)生率 20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見(jiàn)于服藥后的第 1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。 ?吉非替尼主要通過(guò)肝細(xì)胞色素 P450系的 CYP3A4代謝。 ?劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過(guò)短期暫停治療（最多 14天）解決，隨后恢復(fù)每天 250mg的劑量。 ?對(duì)東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管 肺泡癌）、不吸煙者療效較好 用法用量 ?本品的推薦劑量為 250mg（ 1片），一日 1次，口服，空腹或與食物同服。 ?3）吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。與 EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷 EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。 ?開(kāi)始治療前應(yīng)