【正文】 抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細胞毒素來殺傷細胞，如抗 CD20抗體和 131I耦聯(lián)物托西莫單抗 (Tositumomab，商品名： Bexxar)、抗 CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素 (Calichemicin)耦聯(lián)物等。 ?近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含 65％，人源化抗體含 95％，人型抗體含 100％的人蛋白。 FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體 商品名 靶的 抗體類型 適應(yīng)癥 阿倫單抗 CD52 人源化、非偶聯(lián)物 慢性粒細胞白血病倍伐珠單抗 VEGFR 人源化、非偶聯(lián)物 結(jié)直腸癌、非鱗型 NSCLC和乳腺癌 西妥昔單抗 EGFR 嵌合型、非偶聯(lián)物 結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤 奧吉珠單抗 CD33 人源化卡利霉素偶聯(lián)物 急性骨髓性白血病 釔 90替伊莫單抗 CD20 鼠源性、釔 90偶聯(lián)物 非何杰金淋巴瘤 帕尼目單抗 EGFR 人型、非偶聯(lián)物 結(jié)直腸癌 利妥昔單抗 CD20 嵌合型、非偶聯(lián)物 非何杰金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 碘 131托西莫單抗 CD20 鼠源性、碘 131偶聯(lián)物 非何杰金淋巴瘤 曲妥珠單抗 HER2 人源化、非偶聯(lián)物 HER2過表達的乳腺癌 單克隆抗體的組成成分 ?早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險。因能選擇性殺傷癌細胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。 不同抗腫瘤藥物作用機制 傳統(tǒng)化療的缺點 ?對腫瘤細胞的非特異性殺傷 ?腫瘤細胞的耐藥 ?療效提高不明顯 ?對某些類型腫瘤的治療力不從心 ?毒副反應(yīng)明顯 1 2 3 4 選擇性殺傷作用腫瘤細胞 具有更高的療效 對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用 對耐藥性細胞的殺傷作用 靶向藥物優(yōu)點 靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用 ?以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞 ?殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞 ?清除微小殘留病灶 理想的靶向抗腫瘤藥物 ?與靶分子高特異性結(jié)合 ?與靶分子結(jié)合時呈高親合力 ?分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透 ?穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期 ?與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng) 腫瘤治療的新靶點 具有生物相關(guān)性 在重要的器官和組織中無明顯表達 是一種對惡性表型非常重要的大分子 能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測 與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性 1 2 3 4 5 理想的腫瘤靶點 FDA批準(zhǔn)上市的靶向藥物 目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物 二、靶向藥物分類及代表藥物簡介 （一）分子靶向治療藥物分類 ?目前尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn) ?按照 分子量大小 分類 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子藥物：如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等 ?根據(jù) 作用機制 分類： 1)單克隆抗體：如利妥昔單抗 2)酪氨酸激抑制劑 ：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度 4)其他： 硼替佐米 （ 二）各類概述及代表藥物簡介 單克隆抗體 ?1986年， FDA批準(zhǔn)了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那 (muromonabCD3／ Orthoclone OKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。 ?目前 FDA注冊的臨床實驗有 106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的 1506項 近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑 1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤 1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶 1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑 2022s靶向治療、診療個體化 1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素 內(nèi)容提要 ?一、靶向治療藥物概述 ?二、靶向藥物分類及代表藥物簡介 ?三、分子靶向藥物面臨的問題 一、靶向治療藥物概述 什么是靶向治療？ 在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為 “ 生物導(dǎo)彈 ” 。腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進展 引言 ?自 1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗 (美羅華 )被批準(zhǔn)用于治療 CD20陽性的 B細胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對不同分子靶點的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。 ?美國 FDA自 2022年至 2022年 3月共批準(zhǔn)了 19個此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為 8個。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的 自身特性 和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的 分子靶點及其異常狀態(tài)。 ?從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。 ?20余年來， FDA共批準(zhǔn)了近 20個單克隆抗體類藥物，其中有 9種藥品已用于腫瘤治療。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。 ?抗體分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識別，即～莫單抗 (momab)為鼠源性、～昔單抗 (ximab)為嵌合型、～珠單抗 (zumab)為人源化、 ～目單抗 (mumab)為人型單克隆抗體。 單抗的結(jié)構(gòu)特點 ?體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤； ?分子小、消除快，半衰期短，累積毒性??； ?所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除； ?循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對靶細胞的競爭作用??； ?能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達到治療目的。 治療基礎(chǔ) ?2）對靶細胞的選擇性殺傷：體外試驗，顯示對腫瘤靶細胞選擇性殺傷。 ?3）特異性分布：放射自顯影表明，藥物在活瘤細胞區(qū)濃度高，在腫瘤內(nèi)部血管附近呈灶性分布。動物試驗結(jié)果也顯示，各種偶聯(lián)物均在不同程度上增強療效和降低毒性。 ?2）在一些患者中重復(fù)應(yīng)用會導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降